隨著人口老齡化，血管性癡呆的患病率逐漸上升，目前已是第二大常見的癡呆類型【1】。在過去的一個世紀中，大量研究表明動脈粥樣硬化與血管性癡呆密切相關【2】。盡管動脈粥樣硬化與血管性癡呆存在許多共同的危險因素，越來越多的隊列研究證實動脈粥樣硬化是腦白質損傷和認知功能障礙的獨立危險因素，且與腦卒中病史無關【3, 4】。作為血管狹窄的主要病因，動脈粥樣硬化被廣泛解釋為通過減少腦血流量來促進缺血性白質損傷和血管性認知功能障礙。然而，由于多種復雜的危險因素干擾，動脈粥樣硬化與腦白質損傷和認知功能障礙的潛在病理機制至今仍不清晰。因此，闡明動脈粥樣硬化促進腦白質損傷的致病機制，對于動脈粥樣硬化人群血管性認知功能障礙的防治具有重要意義。

2025年5月8日，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院秦川教授團隊在Cell Metabolism，在線發表了題為The foam cell-derived exosomes exacerbate ischemic white matter injury via transmitting metabolic defects to microglia的論文。課題組使用公共數據庫、動脈粥樣硬化患者隊列、單細胞測序和多組學聯合分析等技術，發現動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞衍生的泡沫細胞來源的外泌體，可傳遞氧化還原失衡和代謝缺陷至中樞神經系統中的小膠質細胞，從而加劇缺血性白質損傷和認知功能障礙。

課題組首先使用公共數據庫發現動脈粥樣硬化可獨立于腦血流動力學因素加劇腦白質損傷。基于動脈粥樣硬化患者隊列的血樣標本，課題組發現動脈粥樣硬化循環外泌體的異質性。隨后，利用動脈粥樣硬化小鼠模型和缺血性白質損傷小鼠模型，課題組證實動脈粥樣硬化循環外泌體可加劇缺血性白質損傷和血管性認知功能障礙。課題組使用動脈粥樣硬化斑塊組織標本，結合單細胞測序、外泌體miRNA組學測序等多組學聯合分析發現，動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞衍生的泡沫細胞持續釋放的外泌體將miR-101-3p轉移至小膠質細胞，抑制小膠質細胞Nrf2信號通路，加劇氧化應激損傷，線粒體功能障礙和葡萄糖代謝缺陷。遺傳性或藥理性地阻斷miR-101-3p-Nrf2軸，可改善動脈粥樣硬化外泌體加劇的白質損傷。在此基礎上，課題組提出通過評估動脈粥樣硬化患者外周血外泌體miR-101-3p，預測動脈粥樣硬化斑塊進展和血管性認知功能障礙風險的新策略，以及通過靶向Nrf2的臨床藥物干預，治療動脈粥樣硬化合并血管性認知功能障礙患者的新理念。

總的來說，綜合臨床樣本、動物研究和公共數據的結果，課題組揭示了一種獨立于腦血流動力學改變的，動脈粥樣硬化加劇腦白質損傷的全新的病理生理機制，并為動脈粥樣硬化患者血管性認知功能障礙的風險預警和共病治療提供了潛在靶點。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00219-0

制版人： 十一

參考文獻

1.Jia, L., et al., Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study.Lancet Public Health, 2020.5(12): p. e661-e671.

2.van Oijen, M., et al., Atherosclerosis and risk for dementia.Ann Neurol, 2007.61(5): p. 403-10.

3.Thurston, R.C., et al., Carotid intima media thickness and white matter hyperintensity volume among midlife women.Alzheimers Dement, 2023.19(7): p. 3129-3137.

4.Suri, M.F.K., et al., Cognitive impairment and intracranial atherosclerotic stenosis in general population.Neurology, 2018.90(14): p. e1240-e1247.

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