導讀

近日，美國普林斯頓大學David W.C. MacMillan、加州大學伯克利分校Jeffrey R. Long與美國默克公司Chi“Chip”Le團隊報道了一種氮雜環卡賓（NHC）介導的脫氧反應與鎳催化芳基羧酸脫羧反應的協同策略，成功實現了C(sp3)?C(sp2)鍵的構建。同時，通過對多種芳基-烷基交叉偶聯產物的高效合成以及對復雜分子（如藥物分子、天然產物及生物分子）后期衍生化，進一步證明了反應的實用性。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c15827

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

C(sp3)?C(sp2)結構單元在藥物研發中具有特殊重要性，其可通過富含C(sp3)的分子骨架賦予三維空間復雜性，進而在藥物設計與發現中發揮關鍵作用。同時，此類骨架能夠顯著提升化合物的溶解性、生物利用度及藥代動力學性質，因而在藥物分子開發中備受青睞。傳統上，C(sp3)?C(sp2)鍵的合成主要依賴于過渡金屬（如鈀）催化的交叉偶聯方法，需使用烷基/芳基有機金屬試劑與鹵代物反應。然而，由于該策略對昂貴或難以獲取的起始原料與催化劑的依賴性，限制了其廣泛應用。近年來，鎳催化領域的進展為還原型C(sp3)?C(sp2)偶聯開辟了新途徑——該方法與鈀催化體系形成互補，并可在更溫和條件下實現更廣泛的底物兼容性。盡管取得了這些進展，現有方法仍主要依賴芳基與烷基鹵化物作為反應組分，但此類原料常面臨成本高昂、制備困難或官能團耐受性有限等問題。為此，MacMillan等團隊致力于尋求一種可替代的交叉偶聯組分，并最終選定烷基醇與芳基羧酸作為理想候選——因其兼具商品化易得性、結構多樣性及合成普適性等優勢。雖然醇和芳基羧酸通常會發生酯化反應，但MacMillan等團隊旨在探究金屬光氧化還原策略是否能夠促進C(sp3)?C(sp2)鍵的脫羰基化形成（Figure 1a）。此外，芳基羧酸所探索的化學空間通常是芳基鹵化物尚未涉足的領域。因此，該方法將提供互補的反應活性，并拓展進入一個大部分未被探索的化學空間的途徑（Figure 1b）。最近，Weix和Cernak課題組通過鎳催化脫羰基反應實現了碳-碳鍵的構建，這一研究展示了芳基羧酸作為多功能合成子參與交叉偶聯反應的潛力。受此啟發，近日，MacMillan等團隊開發了一種將醇脫氧與芳基羧酸活化相結合策略，成功構建了一個能夠高效形成C(sp3)?C(sp2)鍵的催化體系，并具有優異的官能團耐受性（Figure 1c）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

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首先，作者提出了一種合理的雙重鎳/光氧化還原催化交叉偶聯反應的機理（Figure 2）。最初，將芳基羧酸（1）與二吡啶-2-基碳酸酯（DPC，2）及催化量的DMAP預混合，無需純化即可原位生成活化酸（3）。在另一反應容器中，醇底物（4）與NHC鹽（5）在弱堿性條件下反應，同樣無需進一步純化即可原位生成活化NHC-醇加合物（6）。其次，在可見光激發光催化劑Ir[dF(CF3)-ppy]?(dtbbpy)PF?（7）時，會生成具有長壽命氧化性質的三重激發態配合物（8），其可通過NHC-醇加合物（6）的單電子轉移（SET）過程發生還原淬滅，從而形成還原態的Ir(II)光催化劑（9）與中間體（10）。隨后，中間體（10）的快速去質子化及β-斷裂過程將釋放出惰性芳構化副產物（12），并生成烷基自由基（11）。同時，作者推測，Ni(0)配合物（13）對活化酸（3）的氧化加成將生成Ni(II)配合物（14），其經歷脫羰反應后生成中間體（15）。烷基自由基（11）可被鎳催化劑快速捕獲，形成Ni(III)-烷基中間體（16），其通過還原消除后生成目標交叉偶聯產物（18），并釋放出Ni(I)中間體（17）。最終，Ir(II)配合物（9）與Ni(I)配合物（17）之間經單電子轉移（SET）過程將Ni(I)還原為Ni(0)，同時使Ir(II)被氧化，從而同步完成光氧化還原循環和鎳催化循環。

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其次，作者以4-氰基苯甲酸與醇衍生物作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。酸化合物活化的條件為：即羧酸化合物（1.0 equiv）與二吡啶-2-基碳酸酯（DPC，2）（1.0 equiv）在DMAP（1.0 mol %）催化下反應。醇化合物活化的條件為：即醇化合物（1.5 equiv）與吡啶（1.5 equiv）在NHC-1（5，1.5 equiv）催化下反應。在活化兩種底物后，以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（2.0 mol%）作為光催化劑，Ni(4,4’-dMe-2,2’-bipyridine)Br2（15 mol%）作為金屬催化劑，奎寧環“Q”（1.5 equiv）作為配體，鄰苯二甲酰亞胺（2.0 equiv）作為添加劑，KOAc（2.0 equiv）作為堿，4 ?作為添加劑，藍色LEDs作為光源，在MTBE:t-Amyl OH（比例為1:3）混合溶劑中反應，可以68%的收率得到偶聯產物18以及12%收率的酮副產物18’。

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在獲得上述最佳反應條件后，作者對烷基醇與烷基羧酸的底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列一級醇與二級醇，均可順利進行反應，獲得相應的產物19-43，收率為44-67%。其中，通過市售甲醇即可簡便地引入富氫和富碳同位素單元，從而避免了冗長的從頭合成步驟（如22和23）。其次，羧酸也可作為烷基自由基，其可從豐富的α-氨基酸原料氧化生成，如苯丙氨酸（44，收率55%）、脯氨酸（45，收率49%）、α-羥基酸（46，收率40%）和非經典α-氨基酸氮雜環丁烷（47，收率58%）中生成，并獲得相應的C(sp3)?C(sp2)偶聯產物。

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緊接著，作者對芳基羧酸的底物范圍進行了擴展（Table 3）。首先，具有不同電性和位阻的苯甲酸，均可順利進行反應，獲得相應的產物18和48-55，收率為33-69%。其次，衍生自吡啶、喹啉、嘧啶、噻唑等雜芳基羧酸，也與體系兼容，獲得相應的產物56-64，收率為41-81%。值得注意的是，一系列活性基團，如硼基、烷氧羰基、鹵素等，均與體系兼容。同時，由于2-吡啶酯與鎳催化劑的氧化加成速率較慢，同時伴隨脫羰反應速率的下降，導致富電子的羧酸底物（如51）收率有所降低。

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最后，作者對反應的實用性進行了研究（Table 4）。首先，該策略可用于一系列藥物與生物分子的后期衍生化，如氯苯唑酸（Tafamidis）、氯尼達明（Lonidamine）、魯瑪卡托（Lumacaftor）、替格瑞洛（Ticagrelor）、糖類化合物、α-氨基酸絲氨酸的衍生物、睪酮（Androsterone）等，獲得相應的化合物65-74，收率為41-67%。值得關注的是，在呋喃糖（66）與替格瑞洛（72-b）的反應中，觀察到顯著的區域選擇性，即在二級醇共存條件下，一級醇位點被專一性活化。

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總結

David W.C. MacMillan等人報道了一種芳基羧酸與烷基醇的形式交叉偶聯策略，實現了C(sp3)?C(sp2)鍵的構建。該方法不僅為傳統交叉偶聯技術提供了一種互補策略，也為傳統的酯化反應提供了一個正交替代方案。其次，通過將NHC介導的脫氧過程與鎳催化脫羰成鍵機理相結合，作者開發了一種適用于廣泛脂肪醇和芳基羧酸的雙重鎳/光氧化還原催化方法。這種轉化的關鍵因素是加入分子篩和其他清除劑，能夠有效去除CO，從而最大限度地減少酮類副產物的生成，并提高反應的轉化率。此外，使用非傳統的交叉偶聯底物，如醇和芳基羧酸，這種方法可以開辟構建富含C(sp3)的新化學空間。

文獻詳情：

Aryl Acid-Alcohol Cross-Coupling: C(sp3)?C(sp2) Bond Formationfrom Nontraditional Precursors.

Eva Lin, Johnny Z. Wang, Edna Mao, Stephanie Tsang, Kurtis M. Carsch, Cesar N. Prieto Kullmer,Ryan E. McNamee, Jeffrey R. Long,* Chi “Chip” Le,* David W.C. MacMillan*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.4c15827

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