近日，北京齊禾生科生物科技有限公司（下稱“齊禾生科”）首席技術官趙天萌博士與團隊提出一種名為 QBEmax 的新型堿基編輯系統。

該系統通過對編輯器結構的精巧重排與優化，在保持高效編輯的同時，顯著提升了產物純度，并降低了脫靶效應及 indel（插入/缺失）副產物的產生，為 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell, 嵌合抗原受體 T 細胞）細胞治療、罕見病治療及生物育種等領域提供了強有力的工具支持。

日前，相關論文以《QBEmax 是一種序列置換且內部受保護的堿基編輯器》（QBEmax is a sequence-permuted and internally protected base editor）為題發表在Nature Biotechnology[1]。齊禾生科胡佳成博士是第一作者，趙天萌（Kevin Tianmeng Zhao）博士擔任通訊作者。

圖丨相關論文（來源：Nature Biotechnology）

基因編輯技術，特別是 CRISPR-Cas9，為生命科學帶來了革命性變化，但其“剪刀”機制在切開 DNA 雙鏈后，細胞自身的修復結果往往難以精確控制。為此，堿基編輯（Base Editing）等更為精準的技術應運而生，它們能在不造成 DNA 雙鏈斷裂的前提下，實現單個堿基的精準替換。

值得一提的是，趙天萌博士的博士生導師、美國哈佛大學教授和霍華德休斯醫學研究所研究員劉如謙（David Liu），正是因其在堿基編輯和引導編輯領域的開創性工作，于近期榮獲“科學突破獎”（Breakthrough Prize）。

盡管現有堿基編輯器已取得顯著成就，但仍面臨產物不純、副產物及脫靶等問題，限制了其臨床應用。趙天萌向 DeepTech 表示，這些“痛點”，尤其是在對精準度要求極高的疾病治療領域，是團隊研發 QBEmax 的初衷。

圖丨趙天萌（來源：趙天萌）

QBEmax 的核心創新在于其獨特的蛋白質結構設計。研究團隊摒棄了傳統堿基編輯器中將脫氨酶簡單融合在 Cas 蛋白末端的方式，而是對 Cas 蛋白的功能域進行了整體性結構重排，并將脫氨酶“內嵌”到重排后蛋白的特定區域。

這種被稱為 QBE（Q base editors）的設計，結合了 Cas9 蛋白結構域的環化（circularizing domains）與脫氨酶的內部嵌入（inserting a deaminase internally）。通過篩選，團隊最終獲得了綜合表現優異的 QBEmax，其搭載的 mini-Sdd9 脫氨酶展現出卓越的編輯特性。

實驗數據顯示，與廣泛應用的 BE4max 系統相比，QBEmax 在保持相當編輯效率的同時，indel 副產物平均降幅達 56.6%。尤為關鍵的是，編輯產物純度顯著提升至 99.4±0.4%，特定條件下可高達 99.8%。趙天萌強調，在眾多優化指標中，純度被置于首位，因為在治療應用中，任何非預期的編輯都可能引入新的致病突變，其潛在風險不容忽視。

圖丨QBEmax 的設計與表征（來源：Nature Biotechnology）

在脫靶效應控制方面，QBEmax 同樣表現出色。通過 R-loop 實驗和轉錄組測序分析，QBEmax 的 DNA 脫靶降低了 40-83%，RNA 脫靶也降低了 29%。這些改進得益于 QBEmax 更為穩定和緊湊的整體結構。研究團隊利用 AlphaFold3 人工智能模型進行的結構預測和分子動力學模擬顯示，QBEmax 的特殊設計使其能更好地保護 R-loop（基因編輯過程中形成的特殊核酸結構）中暴露的單鏈 DNA，減少了細胞內尿嘧啶 DNA 糖基化酶（UNG, Uracil DNA Glycosylase）等修復酶的干擾，從而提高了編輯的純度和精準度。

QBEmax 的優異特性使其在多個前沿領域展現出巨大應用潛力。在 CAR-T 細胞療法中，通常需要對 T 細胞進行多基因編輯以增強其抗腫瘤效果和持久性。QBEmax 的高純度和高效率使其成為理想選擇。

研究中，團隊利用 QBEmax 成功對與免疫排異和移植物抗宿主病（GvHD, Graft-versus-Host Disease）相關的 5 個靶基因（CISH、Fas、 PD-1、TGFBR2 和 TRAC）進行了高效的多重基因敲除，且產物純度高、indel 低。趙天萌解釋說，相比 CRISPR Cas9 在多點切割時可能帶來的細胞毒性，堿基編輯器一次只改變單個字母，對細胞更友好，尤其適合多基因同步改造。

（來源：Nature Biotechnology）

對于許多由單堿基突變引起的罕見病，QBEmax 也提供了新的治療可能。約有 45% 的已知遺傳疾病由單個字母錯誤導致，堿基編輯正是修正這類錯誤的理想工具。此外，在生物育種領域，QBEmax 也有望用于改良作物性狀，如提高玉米、大豆的產量等。目前，相關工作已在開展中。

回顧 QBEmax 的研發歷程，趙天萌坦言，最具挑戰性的環節莫過于蛋白質結構的重組與優化。他將其形容為如同“大海撈針”，需要在龐大的可能性中尋找那個能同時實現高效率、高純度、低脫靶的最佳結構域排列組合。QBEmax 的優異性能，是在 20 個不同基因位點和 5 種不同細胞系中經過廣泛測試和驗證的結果。

目前，該團隊已為 QBEmax 技術申請了相關專利，并通過 FTO（Free to Operate，專利自由實施）分析，確認其在中國應用風險較低。趙天萌表示，QBEmax 將對科研領域開放使用，歡迎學界同仁共同探索其潛力；同時，團隊也積極尋求與產業界的合作，期望推動這一工具在疾病治療、動物模型構建等商業場景中發揮其獨特優勢。

盡管 QBEmax 代表了當前堿基編輯工具優化的一項進步，但趙天萌認為，該領域未來的重點將更多地轉向實際應用以及開發如大片段 DNA 定點插入等新技術。

參考資料：

1.Hu, J., Guo, M., Gao, Q. et al. QBEmax is a sequence-permuted and internally-protected base editor.Nature Biotechnology(2025).https://doi.org/10.1038/s41587-025-02641-9

排版：初嘉實