《港灣商業(yè)觀察》施子夫

近期，武漢禾元生物科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱，禾元生物）更新了招股書，持續(xù)沖刺科創(chuàng)板。

時(shí)間線來看，2022年12月29日公司正式遞表，保薦機(jī)構(gòu)為國(guó)泰海通證券。按科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)的框架下，禾元生物面臨著連年的虧損，公司也坦言新藥所面臨的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，公司還涉及337調(diào)查及重大訴訟，這或?qū)樯鲜星熬懊缮弦粚訛踉啤?/p>

天眼查顯示，禾元生物成立于2006年11月，公司產(chǎn)品主要包括藥品、藥用輔料以及科研試劑。

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產(chǎn)品暫無商業(yè)化，重金研發(fā)投入

截至本招股說明書簽署日，公司藥品中：（1）HY1001植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA）已完成針對(duì)肝硬化低白蛋白血癥患者的國(guó)內(nèi)III期臨床試驗(yàn)并取得臨床研究報(bào)告（CSR），研究結(jié)果顯示其已達(dá)到主要和次要臨床研究終點(diǎn)，展現(xiàn)出良好的安全性。公司已于2024年6月完成了與CDE的Pre-NDA溝通會(huì)議，CDE認(rèn)為HY1001具有明顯臨床價(jià)值。2024年8月HY1001用于“低白蛋白血癥”適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)申請(qǐng)正式納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。公司已向CDE提交HY1001用于“低白蛋白血癥”適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)（NDA），并于2024年9月獲得受理，目前藥品上市審評(píng)進(jìn)展順利。

（2）HY1002治療由輪狀病毒引起的兒童感染性腹瀉的重組人乳鐵蛋白溶菌酶口服液已完成II期臨床試驗(yàn)，并完成了與CDE的II期臨床結(jié)束會(huì)議（EOP2）溝通。

（3）HY1003植物源重組人α-1抗胰蛋白酶（OsrhAAT）獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定，并已完成在美國(guó)開展的I期臨床試驗(yàn)，完成與FDA的EOP1會(huì)議溝通，F(xiàn)DA同意發(fā)行人開展后續(xù)臨床試驗(yàn)。

（4）HY1004植物源重組瑞替普酶已獲批開展臨床試驗(yàn)；（5）HY1005-1口服重組人糜蛋白酶凍干粉針對(duì)胃鏡檢查時(shí)去除胃內(nèi)粘液適應(yīng)癥已完成I期臨床研究，結(jié)果顯示其安全性良好，正在開展II期臨床研究；（6）HY1005-2重組人糜蛋白酶針對(duì)胸膜炎適應(yīng)癥已完成I期臨床研究單次給藥階段的全部受試者入組。此外，公司尚有多個(gè)植物分子藥物處于臨床前研究階段。

截至招股說明書簽署日，發(fā)行人擁有22項(xiàng)境內(nèi)發(fā)明專利與62項(xiàng)境外發(fā)明專利，合計(jì)18項(xiàng)8應(yīng)用于公司主營(yíng)業(yè)務(wù)并能夠產(chǎn)業(yè)化的發(fā)明專利。

針對(duì)新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，禾元生物表示，重組人血清白蛋白藥品目前僅在俄羅斯和吉爾吉斯斯坦獲批上市，技術(shù)路線尚有待市場(chǎng)進(jìn)一步驗(yàn)證；HY1001可能存在無法獲準(zhǔn)注冊(cè)上市的風(fēng)險(xiǎn)；公司其他在研產(chǎn)品有著更高的無法獲準(zhǔn)注冊(cè)上市風(fēng)險(xiǎn)。

公司詳細(xì)表示，其他產(chǎn)品HY1002已完成II期臨床試驗(yàn)，HY1003已完成I期臨床試驗(yàn)，HY1004已獲批開展臨床試驗(yàn)，HY1005-1正在開展II期臨床研究，HY1005-2處于I期臨床研究階段。HY1006和HY1007尚處于臨床前研究階段。

根據(jù)Biomedtracker的統(tǒng)計(jì)，一款創(chuàng)新藥從進(jìn)入臨床到獲批上市的成功率約為7.9%。其中I期臨床成功率為52%，II期臨床成功率為28.9%，III期臨床成功率為57.8%，提交上市申請(qǐng)（NDA）到注冊(cè)上市的成功率為90.6%。

有醫(yī)藥行業(yè)分析人士向《港灣商業(yè)觀察》表示，醫(yī)藥行業(yè)普遍存在研發(fā)周期長(zhǎng)，商業(yè)化周期長(zhǎng)，甚至于最終推向市場(chǎng)后可能不達(dá)預(yù)期的現(xiàn)實(shí)難。一定程度上，公司的產(chǎn)品進(jìn)程也在與同行產(chǎn)生無形的競(jìng)爭(zhēng)，風(fēng)險(xiǎn)較大與收益較高也是一體兩面，多數(shù)醫(yī)藥類企業(yè)會(huì)選擇赴港上市，近年來隨著國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)上市標(biāo)準(zhǔn)的放寬，所以像禾元生物就選擇了到科創(chuàng)板。

2022年-2024年（報(bào)告期內(nèi)），公司研發(fā)投入分別為1.1億元、1.59億元和1.17億元。公司最近三年累計(jì)研發(fā)投入為3.86億元，最近三年累計(jì)研發(fā)投入占最近三年累計(jì)營(yíng)業(yè)收入比例為614.48%。

招股書介紹，公司堅(jiān)持創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)戰(zhàn)略，始終將研發(fā)能力視為核心競(jìng)爭(zhēng)力和核心驅(qū)動(dòng)力之一。公司持續(xù)加大研發(fā)力度，確保了各在研管線的有序推進(jìn)、促進(jìn)了現(xiàn)有核心研發(fā)平臺(tái)的技術(shù)迭代、推動(dòng)了新技術(shù)平臺(tái)的探索應(yīng)用。

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三年虧損近5億，被337調(diào)查或重大不利

總體財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)層面，報(bào)告期內(nèi)，禾元生物實(shí)現(xiàn)營(yíng)收分別為1339.97萬(wàn)元、2426.41萬(wàn)元、2521.61萬(wàn)元，歸母凈利潤(rùn)分別為-1.44億元、-1.87億元、-1.51億元，三年合計(jì)虧損4.82億元。

禾元生物表示，公司藥品尚未獲批上市銷售，營(yíng)業(yè)收入主要來源于藥用輔料、科研試劑的銷售，營(yíng)收規(guī)模相對(duì)較小，主要系重組人血清白蛋白相關(guān)產(chǎn)品、蛋白酶K以及技術(shù)服務(wù)產(chǎn)生。暫無法彌補(bǔ)上述大額開支，導(dǎo)致報(bào)告期內(nèi)公司處于持續(xù)虧損狀態(tài)。

與此同時(shí)，公司的現(xiàn)金流狀況也不太樂觀。報(bào)告期內(nèi)，公司經(jīng)營(yíng)活動(dòng)產(chǎn)生的現(xiàn)金流量為-6640.34萬(wàn)元、-1.23億元及-5353.40萬(wàn)元。公司無藥品銷售收入，營(yíng)業(yè)收入主要來源于藥用輔料、科研試劑的銷售，營(yíng)收規(guī)模較小，且隨著公司各項(xiàng)業(yè)務(wù)不斷推進(jìn)、人員規(guī)模不斷擴(kuò)大，各項(xiàng)費(fèi)用支出不斷增加，導(dǎo)致經(jīng)營(yíng)活動(dòng)產(chǎn)生的現(xiàn)金凈流出較大。

同一時(shí)期，公司投資活動(dòng)產(chǎn)生的現(xiàn)金流量為-3.58億元、-1.02億元及-1.26億元，主要系發(fā)行人于2021年啟動(dòng)位于東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)的總部和研發(fā)生產(chǎn)基地建設(shè)，并于2024年啟動(dòng)中國(guó)西部產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)項(xiàng)目及植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)項(xiàng)目，產(chǎn)生較多廠房建設(shè)及設(shè)備購(gòu)置的支出所致。

禾元生物招股書所披露的被337調(diào)查訴訟事宜也引發(fā)外界關(guān)注。

2022年9月，美國(guó)國(guó)際貿(mào)易委員會(huì)（ITC）作出337調(diào)查終裁：對(duì)發(fā)行人進(jìn)口的未經(jīng)授權(quán)侵權(quán)產(chǎn)品和存在侵權(quán)10,618,951的產(chǎn)品發(fā)布有限排除令，并終結(jié)本案調(diào)查。具體情況如下：

2020年12月，Ventria Bioscience 依據(jù)《美國(guó) 1930 年關(guān)稅法》第 337節(jié)規(guī)定，向美國(guó)國(guó)際貿(mào)易委員會(huì)（ITC）提出申請(qǐng)，指控對(duì)美出口、在美進(jìn)口或在美銷售的特定植物源重組人血清白蛋白及其產(chǎn)品在培養(yǎng)基應(yīng)用（Certain Planted Derived Recombinant Human Serum Albumins and Products Containing Same）侵犯其專利權(quán)，請(qǐng)求發(fā)起337調(diào)查，并發(fā)布普遍排除令、有限排除令和禁止令。禾元生物為列明被申請(qǐng)人。

2021年1月，ITC決定啟動(dòng)337調(diào)查（調(diào)查編碼：337-TA-1238）。同年2月，Ventria Bioscience向美國(guó)堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟（以下簡(jiǎn)稱“堪薩斯州訴訟”），指控發(fā)行人侵犯其951專利和416專利，請(qǐng)求法院確認(rèn)發(fā)行人故意侵權(quán)，并要求發(fā)行人支付賠償、加重賠償、利息和維權(quán)支出。根據(jù)美國(guó)《民事訴訟法》第1659條的規(guī)定，在337調(diào)查同時(shí)提起侵權(quán)訴訟的，平行訴訟應(yīng)中止審理，發(fā)行人于3月向美國(guó)堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院申請(qǐng)中止審理獲準(zhǔn)，同時(shí)，法院要求當(dāng)事人在337調(diào)查結(jié)束后7日內(nèi)書面告知法院調(diào)查結(jié)果。

2021年8月，ITC基于申請(qǐng)方撤回，終止本案關(guān)于注冊(cè)專利號(hào)8,609,416和不公平競(jìng)爭(zhēng)的調(diào)查。2021年11月，ITC基于申請(qǐng)方撤回，終止對(duì)美國(guó)注冊(cè)專利號(hào)10,618,9512項(xiàng)申訴的調(diào)查。

2022年9月，ITC作出337調(diào)查終裁：對(duì)發(fā)行人未經(jīng)授權(quán)的侵權(quán)產(chǎn)品（存在侵權(quán)美國(guó)注冊(cè)專利號(hào)10,618,951的產(chǎn)品）發(fā)布有限排除令，并終結(jié)本案調(diào)查。根據(jù)終裁結(jié)果：發(fā)行人植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)品中的聚合體（包含二聚體及多聚體）含量低于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品不得在美國(guó)銷售，聚合體含量不低于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品不構(gòu)成侵權(quán)。337終裁結(jié)果發(fā)布后，發(fā)行人對(duì)植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整，確認(rèn)其產(chǎn)品的聚合體含量不低于2%。

2022年11月，基于終裁結(jié)果，Ventria Bioscience向美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院提起上訴并提交復(fù)審請(qǐng)求書。2022年12月，發(fā)行人已就Ventria Bioscience上訴事項(xiàng)應(yīng)訴并于2023年1月就終裁結(jié)果向美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院提起上訴。

2023年3月，VentriaBioscience撤回上訴，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院批準(zhǔn)其撤訴申請(qǐng)。2024年9月，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院已就該案完成口頭辯論。

2025年2月，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院作出判決，維持ITC作出的337調(diào)查終裁結(jié)果。堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院訴訟預(yù)計(jì)將在上述判決生效后恢復(fù)審理。

根據(jù)金杜律師事務(wù)所出具的《關(guān)于禾元生物與Ventria公司專利侵權(quán)訴訟侵權(quán)損害賠償金額等事項(xiàng)評(píng)估報(bào)告》，若堪薩斯州法院僅在337終裁結(jié)果的范圍內(nèi)做出判決，發(fā)行人可能面臨不超過150萬(wàn)元人民幣的賠償金額，對(duì)未來重組人血清白蛋白產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)的銷售影響有限。337調(diào)查對(duì)發(fā)行人2022年重組人血清白蛋白產(chǎn)品的對(duì)美銷售造成不利影響，當(dāng)年對(duì)美銷售收入下降較多。

337終裁結(jié)果發(fā)布后，發(fā)行人對(duì)重組人血清白蛋白產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整，對(duì)美銷售已逐步恢復(fù)，2023年對(duì)美銷售收入已恢復(fù)至337調(diào)查前的水平。

若堪薩斯州法院進(jìn)一步做出對(duì)發(fā)行人不利的裁決，禾元生物可能面臨較大金額的賠償，且會(huì)對(duì)重組人血清白蛋白產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)的銷售造成重大不利影響。（港灣財(cái)經(jīng)出品）