腹瀉是腸道病毒感染中的常見癥狀，每年給全球數百萬兒童帶來巨大的健康負擔。傳統上，腹瀉被視為腸道病毒感染引起的病理表現，通常伴隨著腸道上皮細胞的死亡或病毒毒素的釋放。然而，研究發現，即便是滅活病毒，不能引發病毒復制或細胞損傷，也能引起腹瀉，這一現象顯著挑戰了傳統的“病毒破壞”假設。那么，為什么即使病毒不再復制，腹瀉反應依然發生？

近日，來自圣路易斯華盛頓大學醫學院的 Siyuan Ding 教授 團隊在《 Cell Host & Microbe》 期刊上發表了題為“”的開創性研究，首次提出并驗證了腹瀉作為宿主主動免疫反應的概念。該研究揭示， III 型干擾素（ IFN-λ ）通過驅動腹瀉反應，有效清除腸道病毒。

該團隊通過小鼠模型、人類腸道類器官以及單細胞RNA測序等方法，探索了病毒感染如何激活宿主免疫反應。研究發現，腸道上皮細胞通過識別病毒雙鏈RNA（dsRNA），啟動IFN-λ信號通路。這一信號下調了DRA（氯離子/碳酸氫根轉運蛋白，SLC26A3）的表達，進而導致腸道腔內液體滯留，最終引發腹瀉。這一發現不僅揭示了IFN-λ在腸道免疫反應中的主導作用，還推翻了腹瀉僅為“病理副產物”的傳統看法。研究表明，腹瀉并非僅是病毒造成的損傷，也是宿主通過上皮細胞啟動的主動免疫反應，旨在通過液體分泌清除腸道內的病毒。DRA蛋白在此過程中扮演著至關重要的角色。DRA通常參與腸道的水分和電解質吸收，研究發現，IFN-λ通過下調DRA的表達，抑制了腸道的水分吸收，最終導致腹瀉。這些結果不僅在小鼠模型中得到驗證，也在炎癥性腸病（IBD）患者的腸道活檢樣本中得到了證實，提示IFN-λ-DRA信號軸的機制不僅在病毒性腹瀉中起作用，也可能涉及到慢性腸道炎癥的發生。這為腹瀉的治療提供了新的靶點：抑制IFN-λ或調控DRA表達，可能成為未來治療病毒性腹瀉或IBD的新方向。更重要的是，這項研究改變了我們對“癥狀”理解的傳統方式。腹瀉不再是病理反應，而是宿主防御機制的一部分，類似于咳嗽或打噴嚏等生理反應，都是通過短時間內的病原排出，限制病原擴散，避免其對機體造成更大危害。這一機制具有進化意義，是宿主為了防御病原而進化出的有效免疫策略。

IFN-λ在這一過程中的作用，不僅為我們提供了對免疫反應的新認識，也挑戰了傳統的治療思維。在許多病毒性胃腸炎或相關腸道疾病的治療中，傳統做法通常是通過抑制腹瀉來減輕癥狀。然而，本研究表明，腹瀉作為一種免疫防御行為，不應該被簡單抑制，而應更好地理解和利用這一免疫反應，促進病原的清除。本研究的臨床意義在于，未來我們可以通過調節IFN-λ信號或DRA表達來開發新的治療策略，這不僅適用于病毒性腹瀉，也可能對IBD等炎癥性腸病產生重要影響。IFN-λ的抑制劑或DRA調控劑有望成為治療腹瀉及相關腸道疾病的新型藥物。此外，IFN-λ和DRA信號通路的調控還可能為個體化免疫治療策略提供理論依據，尤其是在處理病毒引起的腸道癥狀或慢性腸道疾病時，避免對“癥狀”的過度抑制，能夠更好地促進宿主的免疫防御。未來研究將繼續探索IFN-λ與其他免疫因子在腸道免疫反應中的交互作用，并為開發更加精準的治療方案提供基礎。

由于該研究在腹瀉免疫機制上的創新性突破，已被《Nature Immunology》以“Research Highlight”形式推薦。評述指出：“一些病毒感染引起腹瀉，但宿主免疫反應在其中的作用機制尚不明確。Hou 等人的研究通過滅活輪狀病毒模型揭示，腹瀉是由III型干擾素（IFN-λ）驅動的免疫行為反應。”該評述特別強調了這一機制在多個模型中的驗證，包括小鼠、腸道類器官、基因敲除細胞系及單細胞RNA測序，指出腹瀉不僅是病毒感染的標志，更是宿主為排除病原體而進化出的主動免疫反應。

總之，這項研究提供了腹瀉的新定義：它不僅僅是病毒感染的結果，而是宿主通過IFN-λ驅動的主動免疫反應。這一發現不僅為我們對腹瀉的理解帶來了革命性的變化，也為未來治療病毒性腹瀉和炎癥性腸病提供了新的理論基礎和治療靶點。我們期望，隨著研究的深入，IFN-λ的相關治療策略能更好地服務于臨床，幫助全球范圍內的患者克服這一常見且具有挑戰性的癥狀。

原文鏈 接 ：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00053-8

本期編輯：可愛晨