上海
編者按：兩個基因缺陷協同導致細胞死亡的“合成致死”現象，已經成為癌癥治療的新興策略。在兩項發表于
Journal of Medicinal Chemistry的近期研究中，Tango Therapeutics的研究團隊報告了一種全新的PRMT5抑制劑——TNG462，并且描述了此類抑制劑的設計機制。
TNG462的設計源自對上一代分子的改造，論文指出，TNG462的效力、選擇性更強，分子的DMPK（吸收、分布、代謝、排泄）特性也得到改善。根據論文介紹，藥明康德為相關研究的化合物合成、多項體外分析提供了賦能支持。目前，TNG462治療MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非中樞神經系統腫瘤的I/II 期臨床試驗正在進行。
1922年，哥倫比亞大學的生物學家Calvin Bridges博士在觀察果蠅時，注意到一個有趣的現象：兩個基因同時突變失活，會導致果蠅死亡；但是如果只含有其中一個基因缺陷，果蠅的生存卻不受影響。這種基因協同導致細胞死亡的現象，在此后被稱作合成致死（synthetic lethality）。
如今，合成致死已經成為癌癥治療的新興熱門方向。2014年，首款PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）獲批上市，用于治療BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌，“合成致死”的概念終于走向了現實。
此后，又有多個基于合成致死機制的靶點問世，PRMT5就是其中的一支“潛力股”。
PRMT5的全稱是蛋白質精氨酸甲基轉移酶5。作為一種參與調控基因表達、RNA剪接、細胞周期等過程的甲基轉移酶，PRMT5在多種癌癥中過度表達，促進腫瘤生長。而與PRMT5協同作用的“合成致死搭檔”，則是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）。
MTAP基因缺失是一類常見的癌癥突變，大約10%~15%的人類癌癥中都有這一突變。
MTAP缺失時，細胞內的反應底物甲硫腺苷（MTA）不斷積累，它們與PRMT5結合形成PRMT5/MTA復合物，抑制PRMT5的活性。因此，如果能設計一種只在PRMT5-MTA復合物存在時發揮作用的抑制劑，就可以選擇性殺死MTAP缺失的癌細胞，同時避免對正常細胞的損傷。
在最新研究中，Tango Therapeutics的研究團隊正是基于這一機制開展了藥物分子設計。這項研究的起點，是該團隊在2024年報告的一種基于MTA協同機制的PRMT5抑制劑。為了進一步提高這款PRMT5抑制劑的體內療效，研究團隊在該初始分子基礎上進行優化設計，試圖大幅提高活力效力、增加選擇性并且延長體內半衰期。
研究團隊首先觀測了初始分子與PRMT5結合的晶體結構中，從中發現了3個可以重點優化的區域。如下圖的A、B、C區域所示，分別是位于MTA結合位點附近的氨基吡啶、靠近哌啶環4號位的疏水小口袋，以及苯并噻唑環附近的極性殘基。
▲研究團隊發現了3個可重點優化的結構區域（圖片來源：參考資料[1]）
接下來，作者依次對3個區域進行了大量優化設計以及化合物篩選。最終，在C區域的一項優化方案——使用N-甲基哌啶環進行取代得到的化合物51，在所有化合物中表現出了最強的效力以及良好的穩定性。而在化合物51基礎上微調得到的TNG462，其效力得到進一步的提升，同時還具備高度選擇性和良好的穩定性。
在體外實驗中，TNG462的選擇性達到了初始分子的45倍。而在犬類和食蟹猴模型實驗中，研究團隊評估了TNG462的藥代動力學特征，其表現出中等清除率和生物利用度，并且預測的人體半衰期超過24小時，支持每日一次給藥。在小細胞肺癌的異種移植模型中，TNG462表現出了強大的抗腫瘤活性，在不同給藥模式下的腫瘤生長抑制率達96%，超過60%的腫瘤消退。最后，研究團隊介紹了TNG462的合成路線與工藝優化。
基于上述優勢，TNG462對于MTAP缺失的癌癥表現出強大的治療潛力。目前，TNG462治療MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非中樞神經系統腫瘤的I/II 期臨床試驗正在進行。此外，根據Tango Therapeutics官網介紹，TNG462分別與RASi、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和SOC化療聯合使用，以及單獨治療膠質母細胞瘤的臨床前試驗已經完成，計劃于2025年進行患者招聘。
值得一提的是，在不久前的另一篇
Journal of Medicinal Chemistry論文中，該團隊介紹了通過基于結構的設計工作，將S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）協同的PRMT5抑制劑改造為MTA協同PRMT5抑制劑的策略。MTA與SAM競爭性結合PRMT5，但相對于PRMT5-SAM復合物，PRMT5-MTA復合物的選擇性抑制可導致對MTAP缺失癌細胞的選擇性殺傷。這項研究也為TNG462等新型MTA協同PRMT5抑制劑的發現奠定了基礎。
參考資料：
[1] Cottrell et al., Discovery of TNG462: A Highly Potent and Selective MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor to Target Cancers with MTAP Deletion. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03067
[2] Cottrell et al., MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors: Mechanism Switching Through Structure-Based Design. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01998
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