摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）感染是一個嚴重的健康問題，尤其對嬰兒和老年人影響巨大。近年來，RSV 疫苗和單克隆抗體的研究取得了顯著進展。本文將詳細介紹 RSV 的病毒學特征、免疫逃逸機制、疾病負擔，以及現有和正在研發的預防和治療手段，旨在讓大家了解該領域的最新動態，認識到這些進展對降低 RSV 疾病負擔的重要意義，同時也關注到在推廣和持續研究中面臨的挑戰 。

一、引言

呼吸道合胞病毒（RSV）感染可引發呼吸道疾病，對嬰兒和老年人的健康威脅較大 。過去，預防 RSV 感染的手段有限，費用高昂且難以普及。但隨著對 RSV 病毒結構和免疫反應的深入了解，新型的 RSV 疫苗和單克隆抗體不斷涌現，為預防和治療 RSV 感染帶來了新的希望 。

二、RSV 的病毒學與免疫學特征

1. 病毒結構：RSV 是一種單鏈負義 RNA 病毒，屬于肺病毒科正肺病毒屬 。其病毒粒子包含 10 個基因，編碼 11 種蛋白質，其中 SH、G 和 F 蛋白是病毒感染呼吸道細胞的關鍵，也是藥物研發的重要靶點 。F 蛋白高度保守，其特定抗原位點成為眾多免疫療法的目標（可結合圖 1：The RSV genome and virion，了解 RSV 的基因組和病毒粒子結構）。

1. 免疫逃逸機制：嬰兒免疫系統發育不完善，面臨著生成有效免疫反應的挑戰，如生發中心和骨髓微環境不成熟，T 細胞和 B 細胞間的相互作用較弱，以及受母體抗體的干擾 。老年人則由于免疫衰老，T 細胞和 B 細胞功能減退，即便之前接觸過 RSV，仍可能感染并發展為嚴重疾病 。

三、RSV 感染的疾病負擔

1. 對嬰兒的影響：嬰兒是 RSV 感染的高危人群，尤其是早產兒和有潛在健康問題的嬰兒 。全球每年有大量 5 歲以下兒童因 RSV 感染引發下呼吸道感染（LRTI），其中大多數嚴重病例和死亡發生在低收入和中等收入國家（LMICs） 。在高收入國家，RSV 感染也是導致兒童住院的常見原因，給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔 。
2. 對孕婦的影響：目前對孕婦感染 RSV 的負擔了解有限，雖住院和死亡情況不常見，但可能與早產存在關聯，不過證據尚不充分 。
3. 對老年人的影響：60 歲以上的老年人也越來越容易受到 RSV 感染，導致就醫、住院和死亡 。由于研究設計的局限性，實際的疾病負擔可能被低估 。而且，RSV 感染還可能增加肺炎球菌定植和感染的風險 。

四、過往及現有單克隆抗體

1. 帕利珠單抗（Palivizumab）：是首個獲批用于預防嬰兒 RSV 感染的單克隆抗體，通過結合 F 蛋白的抗原位點 II，阻止病毒與呼吸道細胞融合 。雖然有效，但它的半衰期短，需要每月注射，費用昂貴，使用受限 。
2. 莫他珠單抗（Motavizumab）：由帕利珠單抗衍生而來，同樣靶向 F 蛋白的位點 II，旨在提高療效，但因未顯示出優于帕利珠單抗的效果，且存在過敏風險，未獲得 FDA 批準 。
3. 蘇帕珠單抗（Suptavumab）：靶向抗原位點 V，在 III 期試驗中因 RSV-B 毒株的變異導致結合位點改變而失效 。
4. 尼塞韋單抗（Nirsevimab）：目前唯一被批準廣泛用于嬰兒的單克隆抗體，靶向 F 蛋白的抗原位點 ?，能將融合蛋白鎖定在預融合構象，阻止病毒進入細胞 。它的半衰期長，單劑量注射即可在整個季節提供保護 。多項臨床試驗和真實世界數據表明，尼塞韋單抗能有效預防 RSV 相關的 LRTI 和住院，安全性良好，在多個地區的使用率較高（相關數據可參考文中列舉的各地使用情況） 。

五、已獲批疫苗

1. 用于孕婦的疫苗：目前獲批的用于孕婦的 RSV 疫苗是 Abrysvo，它是一種二價亞單位疫苗，包含 RSV-A 和 RSV-B 亞型的預融合形式 。MATISSE 試驗顯示，它能有效預防嬰兒出生后 90 天內的嚴重 RSV 相關 LRTI，免疫原性良好，耐受性佳，但在預防嬰兒出生后 90 天內的就醫性 RSV 相關 LRTI 方面未達到統計學成功 。雖然有早產風險增加的跡象，但不具有顯著性 。
2. 用于老年人的疫苗：有三種疫苗獲批用于老年人，分別是 Abrysvo、Arexvy 和 mRESVIA 。這三種疫苗在臨床試驗中都成功達到了預防 RSV 相關 LRTI 的主要終點 。它們的免疫原性良好，接種后能引發較好的中和抗體反應，且耐受性良好，常見的不良反應為輕至中度，持續 1 - 2 天 。不過，在疫苗接種后，有少數吉蘭 - 巴雷綜合征（GBS）病例報告，雖然尚未確定與疫苗的明確關聯，但仍需持續監測（相關疫苗療效數據可參考表 2：Comparison of vaccine efficacy of currently licenced adult RSV vaccines in season 1 (2021/2022) and season 2 (2022/2023)）。

六、研發中的單克隆抗體

1. 克萊斯若韋單抗（Clesrovimab）：由默克公司研發，靶向 RSV - F 糖蛋白高度保守的抗原位點 IV，對預融合和融合后構象均有活性 。它的半衰期長，在鼻上皮襯液中水平良好，能有效中和病毒 。兩項 I 期試驗顯示其安全性和耐受性與安慰劑相似 。在 IIb/III 期試驗的中期分析中，單劑量 100mg 的克萊斯若韋單抗在預防 RSV 相關疾病方面表現出色，顯著降低了 RSV 相關 MA - LRTI、住院和 LRTI 住院的發生率，且無安全問題 。
2. 其他在研單克隆抗體：Trinomab Biotechnology 公司的 TNM001 正在進行 II 期試驗，與安慰劑對比評估在健康足月和早產兒中的效果 。比爾及梅琳達?蓋茨醫學研究所研發的 RSM01 已完成 I 期試驗，具有延長的半衰期，靶向 F 蛋白的抗原位點 ?，目前未發現安全問題 。

七、研發中的疫苗

1. 減毒活疫苗 / 嵌合疫苗：減毒活疫苗因可通過鼻內給藥，誘導產生 IgA 介導的黏膜免疫，成為兒童疫苗的有吸引力選擇 。賽諾菲的 RSVt 疫苗通過刪除 NS2 蛋白和單個編碼聚合酶蛋白 L 的密碼子進行減毒，目前正在進行 III 期研究 。Meissa Vaccines Inc 的 MV - 012 - 968 通過去除 SH 蛋白、降低 G 蛋白表達和上調 F 蛋白表達進行減毒，處于 II 期開發階段 。Codagenix 的 CodaVax - RSV 通過密碼子去優化進行減毒，正在進行 I 期試驗 。Blue Lake Biotechnology 的 BLB201 是一種嵌合病毒載體疫苗，使用副流感病毒 5 編碼 RSV - F 蛋白，初步結果顯示其免疫原性良好（相關疫苗信息可參考表 3：RSV vaccine candidates in development (data from clinicaltrials.gov (accessed 30 July 2024))）。

1. 核酸疫苗：mRNA 疫苗在 COVID - 19 大流行中展現出高效性，目前也用于 RSV 疫苗研發 。Moderna 的 mRNA - 1345 已獲批用于老年人，同時正在進行針對兒童和孕婦的 I 期和 II 期試驗 。賽諾菲也在進行一項 RSV mRNA 疫苗候選藥物的 II 期試驗，但目標抗原細節尚未公布 。
2. 其他類型疫苗：BARS13 是一種基于蛋白質的疫苗，使用 RSV - G 蛋白，目前正在老年人和嬰兒中進行 II 期試驗 。V - 306 使用病毒樣顆粒（VLPs）展示 F 蛋白的抗原位點 II，I 期試驗表明其在健康非孕婦女性中安全且具有免疫原性 。

八、結論與展望

RSV 感染對兒童和老年人的健康構成重大威脅，造成了全球范圍內的健康和經濟負擔 。新獲批的疫苗和單克隆抗體為預防 RSV 感染帶來了變革，不僅能減少 RSV 相關的 LRTI，還可能對降低兒童反復喘息和哮喘的發生有積極影響，同時減輕老年人因感染 RSV 導致的健康惡化和住院風險。此外，這些新療法若能在全球范圍內普及，尤其是在 LMICs 地區，將大幅降低全球 RSV 疾病負擔。未來，聯合 RSV、流感和 COVID - 19 抗原的疫苗有望減輕兒童、老年人和其他易感人群的疫苗接種負擔 。然而，隨著新療法的出現，我們必須警惕潛在的意外后果，如監測 RSV 的進化，防止逃逸突變使現有治療失效，同時關注治療對人群病原體暴露的影響，如口腔鼻腔微生物群的變化 。