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引言

近期，2025美國心臟病學會科學年會（American College of Cardiology，ACC）在美國芝加哥召開。大會首日，首個口服胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）的心血管結局研究——SOUL（Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL）主要結果作為最新突破性臨床試驗于主會場發布：口服司美格魯肽片14mg與安慰劑相比，在2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和/或慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者中降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）風險達14%，研究結果同步發表于《新英格蘭醫學雜志（New England Journal of Medicine）》[1]。本文對SOUL研究結果進行解讀分析，以饗讀者。

SOUL研究概覽

研究設計

SOUL研究是口服司美格魯肽片14mg的心血管結局研究（cardiovascular outcome trial，CVOT），是一項多中心、隨機、平行、安慰劑對照的臨床試驗，共納入來自全球33個國家和地區共9650例T2D合并ASCVD和/或CKD的受試者，按照1：1分組隨機接受司美格魯肽片14mg或安慰劑治療[1]。研究入組標準及終點設計見表1。

表1 SOUL研究入組標準與終點設計 [1]

注：HbA1c：糖化血紅蛋白；CAD：冠狀動脈疾病；PAD：外周動脈疾病；MACE：主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中；eGFR：估測腎小球濾過率；MALE：主要不良肢體事件，包括因急性/慢性肢體缺血住院

基線特征

研究入組的患者平均年齡66.1歲，71.1%為男性，23.4%為亞裔，平均體質指數（body mass index，BMI）31.1kg/m2，平均HbA1c 8.0%，平均糖尿病病程15.4年。基線時70.7%患者合并冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD），其中40%有心梗病史，53.9%既往行冠脈血運重建，42.5%影像學檢查示冠脈狹窄≥50%[2]。其余心血管疾病及合并使用心血管治療藥物的比例如圖1所示。

圖1 SOUL研究入組患者基線合并心血管疾病及使用心血管治療藥物比例

注：ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；CCB：鈣離子拮抗劑；ARNI：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

研究結果

SOUL研究的結果顯示，中位隨訪49.5個月，相比于安慰劑，司美格魯肽片14mg降低MACE風險達14%[風險比（hazard ratio，HR）0.86；95%可信區間（confidence interval，CI）0.77～0.96；P=0.006]，達到其主要終點（圖2）。對絕對風險的分析顯示，如果按照治療3年時間，預防1起主要終點事件，需治療患者數（number needed to treat，NNT）為50（95%CI 31～125）。

在預先設定的亞組分析中，口服司美格魯肽在不同基線年齡、性別、BMI、心血管病史或腎臟病史、eGFR、基線用藥的患者中，MACE獲益基本一致[1]。

主要終點的三個組分，包括心血管死亡（也是確證性次要終點）、非致死性心肌梗死、非致死性卒中風險均呈下降趨勢（圖2）。另外兩項確證性次要終點主要腎臟病事件（HR 0.91；95%CI 0.80~1.05；P=0.19）和MALE（HR 0.71，95%CI 0.52～0.96）風險亦呈下降趨勢[1]。

圖2 SOUL研究主要終點及組分結果

根據研究的安全性數據，口服司美格魯肽組受試者嚴重不良事件發生率顯著低于安慰劑組（47.9% vs. 50.3%，P=0.02）。口服司美格魯肽片組的15.5%受試者和安慰劑組的11.6%受試者因不良事件導致永久性停藥，主要原因是胃腸道癥狀。總體而言，口服司美格魯肽片劑的安全性特征與司美格魯肽針劑一致[1]。

根據基線是否使用SGLT2i的亞組分析

在SOUL試驗中，26.9%受試者（n=2596）在基線時使用了鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）；在試驗結束時，使用了SGLT2i的受試者比例為49%（n=4718）。預先設定的事后分析結果顯示，無論基線是否使用SGLT2i，口服司美格魯肽片劑降低MACE風險及其各個組分的獲益一致（圖3）[3]。

圖3 SOUL研究中根據基線是否使用SGLT2i分層的MACE及其組分的結果

研究解析

盡管司美格魯肽片劑近兩年才在我國獲批上市，但其注射制劑我們不僅早已熟知，并且已有較多心血管-腎臟-代謝（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）相關領域的臨床試驗證據。在降糖、減重等代謝獲益的基礎上，心血管結局研究SUSTAIN 6[4]、SELECT[5]分別證實了司美格魯肽注射液0.5/1.0mg、2.4mg的心血管獲益（表2）；腎臟結局研究（kidney outcome trial，KOT）FLOW證實了司美格魯肽注射液1.0mg降低T2D合并CKD患者主要腎臟病事件風險24%的獲益[6]。本次ACC會議中最新發表的另一項STRIDE研究還證實了司美格魯肽注射液1.0mg有效改善T2D合并癥狀性外周動脈疾病（peripheral artery disease，PAD）患者的運動功能和生活質量的獲益[7]。

截至目前，司美格魯肽分子三個不同劑量/劑型均有證據顯示可降低MACE風險（表2）。SOUL研究入組的人群符合CKM綜合征患者人群特征，且糖尿病病程長、合并癥多，聯合使用多種藥物，是臨床中特別需要進行綜合管理的一部分患者。其研究結果也證實口服司美格魯肽片劑可顯著降低這些患者MACE的風險。不同劑型/劑量的一致性效果，相互印證了司美格魯肽分子對于不同CKM群體的獲益。

表2 司美格魯肽不同劑量/劑型的CVOT研究結果

SOUL研究備受關注的另外一點是基線時合并使用SGLT2i對研究終點的影響，其預先設定的事后分析結果已發表在《循環（Circulation）》雜志[3]。最初作為新型降糖藥物上市的GLP-1RA、SGLT2i等藥物，隨著研究證據的積累，現已超越了其原有的治療領域，成為心血管疾病藥物治療的重要選擇，在心血管疾病指南中的地位因此逐步提高；目前國內外指南已推薦，T2D合并ASCVD患者可使用GLP-1RA和/或SGLT2i，以降低心血管事件的風險[8，9]。

在既往的GLP-1RA CVOT中，基線使用SGLT2i的受試者比例僅在6.1%-15.6%[10，11]；在既往的SGLT2i CVOT中，基線使用GLP-1RA的受試者比例也僅有2%-5%[12，13]。而在SOUL研究納入的9650例患者中，26.9%在基線即使用了SGLT2i，近50%的患者在研究結束時使用了SGLT2i。不管基線是否使用SGLT2i，口服司美格魯肽片劑都有顯著的MACE獲益，且不增加任何安全性風險。

總結

近年來，CKM的概念引起了廣大臨床醫生的高度關注。這一理念的理論基礎是代謝性疾病、腎臟疾病和心血管疾病可能密切關聯，具有共同的病理生理學機制[14]。未來，相關治療領域的廣大臨床醫生需要攜起手來，在患者診療全過程中對這些密切關聯的疾病進行綜合管理。司美格魯肽分子不同劑量、劑型均累積了較完整的心血管、腎臟、代謝獲益的臨床證據，因此成為廣大臨床醫生和患者新的治療選擇。

專家簡介

王繼光

• 醫學博士，上海交通大學醫學院心血管內科學博士生導師，上海市高血壓研究所所長，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院高血壓科主任
  

• 兼任中國高血壓聯盟（CHL）主席，中國醫師協會高血壓專業委員會副主任委員。國際高血壓學會前執委，亞太高血壓學會（APSH）前主席，亞洲動脈學會（POA）前主席
  

• Journal of Clinical Hypertension

  雜志主編，

  Hypertension

  雜志副主編，

  Hypertension Research

  雜志副主編，《中華心血管病雜志》副總編，《中華高血壓雜志》副主編

參考文獻：

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