腸道微生態失調是1型糖尿病（Type 1 diabetes，T1D）發病中的關鍵環節。次級膽汁酸作為腸道菌群的代謝產物，傳統上以其在脂質消化和抗菌防御中的作用而聞名，現在被認為是調節新陳代謝和炎癥的關鍵信號分子【1-5】。動物模型及人群研究均已證實T1D存在膽汁酸代謝紊亂，但腸道菌群-膽汁酸軸在T1D發生發展中的動態調控仍缺乏系統闡釋【6-7】。

近日，南京醫科大學附屬逸夫醫院劉煜團隊聯合復旦大學人類表型組研究院吳浩團隊合作，在Cell Reports Medicine上在線發表了題為Restoration of Intestinal Secondary Bile Acid Synthesis: A Potential Approach to Improve Pancreatic Beta-Cell Function in Type 1 Diabetes的研究論文。該研究闡明了T1D患者體內腸道菌群及次級膽汁酸代謝失調，并創新性發現次級膽汁酸合成的增強，特別是石膽酸（lithocholic acid， LCA）、異石膽酸（isolithocholic acid，isoLCA），與T1D患者洗滌菌群移植（washed microbiota transplantation，WMT）后胰島功能的改善有關。這一研究不僅為解析T1D發病的腸-胰腺軸機制提供了新視角，更為基于微生物-代謝物調控的精準干預策略奠定了理論基礎。

研究團隊構建了包含 111 名受試者（涵蓋T1D患者及健康對照組）的隊列，通過宏基因組測序和靶向代謝組學檢測發現：T1D 患者體內次級膽汁酸生物合成相關基因通路及操縱子基因豐度顯著降低，腸道中去氧膽酸（DCA）、LCA、isoLCA 等次級膽汁酸含量較健康對照組明顯減少，且這些次級膽汁酸與受試者殘余胰腺 β 細胞功能顯著正相關。

基于上述發現，研究團隊創新性整合5個腸道菌種標志物（如Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia faecis等）與3種次級膽汁酸（DCA/LCA/isoLCA），通過隨機森林算法構建首個"菌群-膽汁酸"多組學預測模型。該模型在訓練集、內部驗證集及外部驗證集（湘雅二院肖揚教授團隊獨立隊列【8】）中表現顯著優于單一菌群模型和單一代謝物模型。值得注意的是，該模型在區分胰島功能保留（T1Dpos）與衰竭（T1Dneg）患者時也展現出卓越性能，為T1D的精準分型及個體化干預提供了“微生物-代謝”雙維度診斷新范式。

在臨床轉化研究階段，研究團隊對接受WMT治療的T1D患者進行了縱向追蹤隨訪。研究結果進一步肯定了 WMT 作為腸道干預方式在 T1D 治療中的安全性。通過詳細的療效分析，研究團隊發現 WMT 能顯著改善 T1D 患者的腸道微生態環境，使其向更健康的狀態轉變。同時，WMT 治療可降低患者的胰島素用量及血糖波動水平，顯示出對血糖控制的積極影響。尤為重要的是，WMT 對部分受試者胰島功能的改善作用，可能與增加其腸道次級膽汁酸（如LCA、isoLCA）的合成密切相關。這些發現揭示了 WMT 在 T1D 綜合治療中的潛在價值，為未來開發基于腸道微生態調控的個性化療法提供了堅實的科學依據。

綜上所述，該研究證實 T1D 患者腸道次級膽汁酸生成顯著減少，且與胰島功能存在顯著相關性。在接受 WMT 治療的 T1D 患者中，胰島功能的改善伴隨著腸道 LCA 和 isoLCA 水平的升高。這表明未來有望通過調節特定細菌菌株及其代謝物，精準調控 T1D 的免疫狀態和胰島功能，為 T1D 的干預治療帶來新希望。

南京醫科大學附屬逸夫醫院博士研究生劉青、華翼飛為共同第一作者；南京醫科大學附屬逸夫醫院副院長劉煜教授，復旦大學人類表型組研究院吳浩教授，南京醫科大學附屬逸夫醫院李陽陽副主任醫師為共同通訊作者。文章得到國家代謝性疾病臨床醫學研究中心、糖尿病免疫學教育部重點實驗室、中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科肖揚教授團隊的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102130

制版人：十一

參考文獻

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2. Nie Q, Luo X, Wang K, et al. Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway.Cell. 2024;187(11):2717-2734.e33. doi:10.1016/j.cell.2024.03.034

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8. Hu J, Ding J, Li X, et al. Distinct signatures of gut microbiota and metabolites in different types of diabetes: a population-based cross-sectional study.EClinicalMedicine.2023;62:102132. Published 2023 Aug 3. doi:10.1016/j.eclinm.2023.102132

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