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大腦介導情緒的一個關鍵功能是：根據環境中具有預測性的感官線索，學會預判不愉快的經歷。雖然大腦在諸如杏仁核等區域對簡單形式的厭惡學習機制已有較為深入的研究，但目前尚不清楚大腦是否以及如何表征與情緒相關的內部模型。

基于此，2025年5月15日，日本理化學研究所腦科學中心Joshua P. Johansen研究團隊在Nature雜志發表了“Prefrontal encoding of an internal model for emotional inference”揭示了前額葉對情緒推斷內部模型的編碼。

該研究表明，嚙齒類動物背內側前額葉皮層（dmPFC）中的神經元通過將環境中的感官刺激與厭惡事件聯系起來，從而編碼了一種情緒的內部模型：無論這些刺激是直接還是間接與該經歷相關聯的。盡管dmPFC的整體神經群體活動編碼了所有顯著的關聯關系，但那些投射到杏仁核的dmPFC神經元則專門用于表征并表達推斷出的關聯關系。此外，這些神經元對于表達推斷出的情緒聯想是必需的。總之，這些發現揭示了情緒的內部模型是如何在dmPFC中被編碼并進一步通過調控皮層下系統來實現對推斷出的情緒記憶的回憶。

圖一 對dmPFC群體神經元的活體鈣成像揭示了情緒推斷過程中由學習引發的神經變化

為了研究介導直接經歷的厭惡關聯和推斷出的厭惡關聯的神經機制并考察感覺與情緒模型的編碼方式，作者采用了一種稱為感覺前調理的行為范式。在該范式中，動物首先建立一個關于感覺-感覺關聯的內部模型，然后利用這個模型來學習直接的情緒關聯和推斷的情緒關聯即不同的感覺刺激與某一厭惡事件之間的聯系，而該厭惡事件僅與其中一個刺激直接配對。在這個實驗范式中，大鼠首先在一個“前調理階段”接觸中性的聽覺和視覺刺激：在“配對組”中，這兩個刺激是時間上相關聯的；而在“非配對組”中，它們是不相關的。隨后進入“厭惡條件化階段”，在這個階段中，動物學習將視覺刺激與有害刺激（電擊）建立起直接聯系。在厭惡條件化階段一天后，進入“回憶階段”。此時，兩組大鼠都會再次接受聽覺和視覺刺激，研究人員通過監測它們的防御性僵直反應來評估其厭惡記憶的表現。在回憶階段，作者發現，配對組的大鼠在面對聽覺刺激時表現出顯著更高的僵直水平而非配對組則沒有這種反應；而對于視覺刺激，兩組大鼠的僵直反應程度相當，因為視覺刺激曾與電擊直接配對。這表明，配對組的大鼠在前調理階段學會了聽覺和視覺刺激之間的關聯，并在后續階段利用這一關聯推斷出聽覺刺激（從未與電擊配對）與厭惡事件之間的聯系。非配對組大鼠在聽覺刺激下沒有出現僵直反應，說明配對組中由聽覺引發的僵直并非由于感覺泛化或敏感化所致。

圖二 dmPFC神經群體在厭惡學習后編碼了直接經歷的關聯與推斷出的關聯之間的聯系

為了研究dmPFC是否在感覺前調理過程中編碼感覺和/或情緒模型，研究人員對大量單神經元進行了長期記錄，比較了在不同學習階段中神經活動的變化。實驗采用配對組與非配對組的大鼠，分別接受聽覺與視覺刺激的配對或非配對呈現，并在后續階段將視覺刺激與電擊配對，最后測試它們在回憶階段對兩種刺激的神經與行為反應。研究發現，在厭惡條件化后，配對組大鼠對原本未與電擊關聯的聽覺刺激表現出更強的神經激活，并且這種增強的反應在群體神經活動中得以解碼，而非配對組則沒有此現象。此外，配對組中同時響應聽覺與視覺刺激的“共響應神經元”數量顯著增加，聽覺與視覺刺激的神經表征也變得更加相似，群體神經活動的選擇性下降，表明這兩種表征發生了融合。高維向量分析進一步顯示，在回憶階段，配對組中聽覺與視覺刺激引發的神經表征距離更近，說明dmPFC在厭惡學習之后整合了直接與間接的情緒關聯。綜上所述，dmPFC在情緒推斷過程中構建了一種內部模型，通過整合感覺-感覺關聯與情緒關聯，使原本無關的感官刺激在神經層面形成聯系。這一過程在行為上表現為對間接關聯刺激的厭惡反應，在神經層面體現為神經響應增強、共響應神經元增加以及群體表征的融合，揭示了dmPFC在情緒記憶與推斷中的關鍵作用。

圖三 在投射至杏仁核的dmPFC神經元特異性地編碼并介導推斷性厭惡記憶

外側杏仁核/基底核（LA/B）在形成直接的感覺-厭惡結果關聯中起著關鍵作用，但它可能需要來自前額葉結構的信息，才能表達復雜的情緒和記憶。由于已經證明dmPFC神經元編碼了一種厭惡情緒關聯的內部模型，并且dmPFC對LA/B有明顯的投射，因此作者接下來研究了dmPFC向這一皮層下結構傳遞了什么信息。研究人員將表達Cre重組酶的逆行AAV病毒注射到LA/B區域，隨后在dmPFC中注射依賴于Cr依賴的GCaMP6f病毒。大鼠被分為配對組和非配對組，采用與之前相同的實驗范式。總共記錄了配對組1132個神經元和非配對組1223個神經元的活動。在前調理階段之后，兩組中由感官刺激激活的神經元對聽覺和視覺刺激的反應相似。然而，在厭惡條件化之后，配對組的大鼠在回憶階段對聽覺刺激的神經反應顯著高于非配對組，而在視覺刺激的反應上，兩組之間則沒有差異。比較厭惡學習前后的感官反應發現，只有在配對組中，聽覺誘發活動出現了學習誘導的增強而視覺誘發活動沒有變化。這種僅針對聽覺反應的增強是投射到杏仁核的dmPFC神經元所特有的編碼特征，不同于整個dmPFC群體的表現。此外，在對線索抑制型、投射到LA/B的神經元進行分析時，也沒有發現兩組之間在聽覺或視覺刺激下的反應差異。投射到杏仁核的dmPFC神經元在回憶階段對聽覺刺激的解碼準確率在配對組中更高，而對視覺刺激的解碼準確率在兩組間相當。通過分析單個神經元的活動發現：在厭惡學習后，配對組中“僅聽覺響應”和“共響應”神經元的比例顯著增加，而“僅視覺響應”神經元的比例則下降。這表明，與整個dmPFC群體不同，投射到杏仁核的dmPFC神經元通過厭惡學習誘導的聽覺反應增強以及推斷性記憶表征比例的增加，選擇性地編碼了推斷出的厭惡記憶。在記憶回憶階段，抑制dmPFC到LA/B的投射顯著降低了動物對聽覺刺激的僵直反應，但對視覺刺激的反應沒有影響。研究人員進一步測試了大鼠對一個新聽覺刺激的防御行為，結果發現其僵直反應并不顯著，說明在回憶階段由聽覺條件刺激引發的防御行為并非由于感覺泛化所致。因此，dmPFC到LA/B的神經通路對于推斷性厭惡記憶的表達具有必要性，而對于直接關聯的記憶則不是必需的。

總結

本研究結果表明，dmPFC在處理情緒內部模型中發揮了關鍵作用，并為理解更高級情緒的神經基礎及其在嚙齒類動物模型中的功能障礙提供了一個基本的研究框架。未來的研究可以在動物模型中以此框架為基礎，進一步拓展對大腦情緒加工機制的理解，并改進針對焦慮和創傷相關障礙的治療方法。

文章來源

https://doi.org/10.1101/2024.04.22.590529