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動情周期對哺乳動物海馬CA1區神經元具有顯著影響，但動情周期如何在體內調控樹突棘動態和海馬空間編碼功能仍然是一個謎。

基于此，2025年5月13日，美國加利福尼亞大學Michael J. Goard研究團隊在Neuron雜志發表了“The estrous cycle modulates hippocampal spine dynamics, dendritic processing, and spatial coding”揭示了動情周期調節海馬樹突棘動態、樹突信息處理和空間編碼。

作者使用了一種定制的海馬微型內窺鏡結合雙光子鈣成像技術追蹤了雌性小鼠多個動情周期中CA1錐體神經元的變化。發現動情周期的不同階段對樹突棘的動態變化具有顯著影響：當雌激素水平最高的動情前期時，樹突棘密度達到峰值。這些形態學變化與胞體與樹突之間的耦合增強以及逆行性動作電位更深入地侵入頂樹突相一致。最后，在小鼠進行空間導航任務的過程中追蹤CA1神經元的響應特性，發現動情前期的空間位置野穩定性更高，這種現象在單個神經元和神經元群體層面都表現明顯。這些研究結果表明，動情周期驅動了海馬神經元大規模的結構和功能性可塑性變化，而這些變化對于學習與記憶至關重要。

圖一 樹突棘密度在縱向（時間）尺度上受到動情周期階段的調控

嚙齒類動物的動情周期持續4到5天，分為四個階段：間情期、動情前期、動情期和動情后期，這一周期與人類28天月經周期中的激素波動相對應。在月經周期中，雌二醇水平在卵泡期逐漸升高，在排卵前達到峰值（對應于間情期和動情前期），隨后在黃體期開始時迅速下降（對應于動情期）。作者通過生理鹽水沖洗收集陰道上皮細胞并根據角化上皮細胞、有核上皮細胞和白細胞的相對比例進行分類。然而，這種方法本質上具有一定的主觀性，并已被證明存在不同檢查者之間的判斷差異。CA1區錐體神經元頂樹突上的樹突棘密度會隨著動情周期發生顯著變化。這些離體研究顯示了激素對突觸密度的強烈調節作用，但無法追蹤同一樹突棘在動情周期中的變化。體內雙光子成像技術使得這種縱向追蹤成為可能。作者使用了長期植入的玻璃微內窺鏡實現對CA1頂樹突的光學觀察，為了在減少背景干擾的同時觀察樹突棘形態，使用了Thy1-GFP-M小鼠，它們在大腦皮層和海馬的一小部分錐體神經元中表達綠色熒光蛋白。為了分辨樹突上的單個棘結構，在多個軸向平面上采集圖像，并通過加權平均生成合成投影。樹突棘可分為四種主要形態類型：絲狀偽足、細棘、短棘和蘑菇棘。根據形態參數，通過決策樹對棘進行分類，并評估其在不同動情周期階段的密度和更新情況。作者發現樹突棘主要在高雌二醇階段（動情前期）增加，在低雌二醇階段（動情期）減少。在來自6只小鼠的21段樹突樣本中，樹突棘密度隨動情周期階段顯著波動。結果顯示，在動情前期，棘密度比各階段平均水平增加，而在動情期減少。間情期和動情后期的棘密度與整體平均值相比沒有顯著差異。這些效應在不同樹突和不同小鼠之間保持一致并且不受棘距胞體距離的影響。動情周期對不同類型的樹突棘影響不同。細棘和短棘的密度表現出顯著變化，而蘑菇棘密度在整個周期中保持穩定。絲狀偽足僅占總棘的3%，并且其密度在動情周期中也沒有明顯變化。綜上所述，這些發現揭示出動情周期會引起樹突棘密度的顯著、階段依賴性的波動，這種波動主要體現在細棘和短棘上，而這兩類棘很可能對興奮性輸入和神經元信息處理起到重要作用。

圖二 樹突棘屬性在動情周期中動態變化

對樹突形態的縱向監測可以深入研究在動情周期中樹突棘動態變化的細節。作者首先測量了所有樹突棘的存活比例隨時間的變化情況。經過連續10次記錄（共5天），第一次記錄中存在的樹突棘中有82.2%仍然存在，與之前在混合性別小鼠群體中的測量結果一致。接著，分析了在動情前期出現的樹突棘的穩定性，僅選擇那些在之前的間情期階段不存在、并且在其出現后完成了整個周期追蹤的棘結構。進入動情期后，這些新增棘中約有52.7%迅速被修剪，但仍有35.9%在10次記錄后依然存在。這表明，雖然大多數在動情前期新增的棘會在動情期消失，但有一部分會持續存在，并整合進功能性的突觸網絡中。為了進一步考察動情前期新增棘的穩定性，將它們分為兩類：短暫型（在下一個周期完成前被修剪）和穩定型（在整個后續周期中持續存在）。與總體樹突棘群體相比（總體中包括3%絲狀偽足、31%細棘、45%短棘和21%蘑菇棘），短暫型棘中含有更多的細棘和絲狀偽足，而蘑菇棘的比例較低。相反地，穩定型棘中短棘的比例更高，蘑菇棘的比例更低。值得注意的是，與短暫型棘相比，穩定型棘中細棘的比例減少了13.1%，而短棘的比例增加了13.9%，這表明細棘比短棘更容易被修剪。為了量化不同類型棘的穩定性差異，分析了每次記錄中各類棘的更新百分比，發現其穩定性從低到高依次為：絲狀偽足、細棘、短棘和蘑菇棘。轉換矩陣顯示，在由間情期向動情前期過渡時，棘更傾向于從不穩定的類型轉變為較穩定的類型；而在由動情前期向動情期過渡時，棘更可能被完全修剪，而不是轉變為更不穩定的類型。那些穩定存在的動情前期新增棘，在后續周期中表現出長度、寬度和亮度的逐漸增加。這些發現表明，除了樹突棘的生成和修剪之外，動情周期驅動的形態學變化也可能改變海馬神經環路中的功能性連接。

圖三 環境線索的變化會引發CA1位置細胞的重新映射

已有研究表明，樹突鈣動力學的調節可能會重塑海馬CA1區的位置野和群體活動，作者在動情周期的不同階段，對正在主動導航的頭部固定小鼠中大量位置細胞進行了成像。為了在頭部固定的條件下實現這一目標，使用了兩種具有不同視覺和觸覺線索的“浮動”環境，以在同一環境中誘發穩定的位置細胞活動，并在不同環境之間引發重新映射。以往研究表明，位置細胞約占小鼠CA1神經元總數的20%–30%。為了最大化成像視野中的細胞數量，通過手術植入玻璃套管，并對CA1細胞體層進行雙光子成像，從而捕捉到大量位置細胞用于進一步分析。由于之前的研究表明，動物對特定環境背景的學習大約在暴露21天后達到高峰，因此在正式記錄前，小鼠已在浮動環境中適應了21天，包括頭部固定訓練和水獎勵訓練。實驗在一個黑暗房間中進行，以減少遠端環境線索的影響。為了提供一個統一的空間參考以分析重新映射情況，兩個環境中共用一個水獎勵點，并設置了相同的視覺和觸覺提示（星形標志和底部凹槽）。在成像前，小鼠自由探索每個環境20分鐘，兩次探索之間在家中籠子休息5分鐘。在成像過程中，小鼠先在A環境中連續跑動10圈，然后回到家中籠子休息5分鐘，再重復這一流程在B環境中進行，最后再次返回A環境（A > B > A′）。為了測量運動過程中的位置信息，使用磁性追蹤系統將環境空間位置與神經活動信號對齊。位置細胞在多個跑步軌跡中表現出清晰、穩定的活動區域，始終在圓形軌道上的特定位置激活。當平均所有軌跡的數據時，在A環境中具有特定偏好角度的位置細胞，在進入B環境后改變了其偏好位置，而在重新進入A環境時又恢復到了原來的偏好位置。從群體水平來看，CA1位置細胞覆蓋了整個圓形軌道的長度，在A環境與B環境之間發生了整體重新映射，而在再次進入A環境時保持了原有的表征模式。這些結果表明，盡管兩個環境的軌道幾何結構完全相同，但提供的視覺和觸覺線索已經足以在整個CA1位置細胞群體中引發全局性的重新映射。

總結

作者的研究結果表明，自然周期性變化的內分泌因素是空間記憶環路的強大調節者。這些發現強調了在神經科學研究中必須考慮激素影響的重要性，并為未來探索內分泌節律、突觸可塑性與認知之間相互作用的研究鋪平了道路。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.04.014