撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近日，美國 費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學醫學院的研究團隊取得了一項具有里程碑意義的醫學突破——人類首次實現為單個病人定制基因編輯療法，并成功治療了一名 患有罕見致命遺傳疾病的嬰兒。

該研究以： Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease 為題，于 2025 年 5 月 15 日發表在了《新英格蘭醫學雜志》（NEJM），詳細介紹了這款定制的體內堿基編輯療法的開發和治療過程。

這一具有里程碑意義的成功案例可能為基因編輯技術開辟一條成功應用于治療那些目前尚無醫療手段可用的罕見病患者的新途徑。

嬰兒KJMuldoon在出生幾天后就被診斷出患有嚴重的 氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS1）缺乏癥，這是一種罕見且嚴重的隱性遺傳疾病（在新生兒中發病率為130萬分之一），是最嚴重的尿素循環障礙疾病。

KJ 與為他開發療法的研究人員在一起

人體在分解蛋白質時會產生氨，正常情況下，我們的身體會將氨轉化為尿素，然后通過排尿將尿素排出體外。CPS1作為一種線粒體酶，催化尿素循環的第一步及限速反應，將氨與碳酸氫鹽轉化為氨甲酰磷酸，這一過程是體內氨解毒的關鍵步驟，主要在肝細胞中進行。CPS1 功能缺失會導致氨迅速在血液中積聚，從而導致器官損傷，尤其是大腦和肝臟，若沒有得到及時治療，可能迅速進展為昏迷甚至死亡。據統計，CPS1 缺乏癥患者在嬰兒早期的死亡率高達 50%，也就是說，有一半的患兒在達到能夠進行肝移植治療的年齡之前死亡。

需要指出的是，CPS1 基因很大，超過了腺相關病毒（AAV）載體的遞送極限，此外，嬰兒的肝細胞更替速度較快，導致遞送到肝臟的載體會被快速稀釋。因此，該疾病難以通過傳統的遞送正確版本的 CPS1 基因進行治療。目前，該疾病的治療手段有限，包括透析、氨清除劑、限制蛋白質攝入，以及晚期肝移植，但這些方法難以阻止氨會大腦神經系統的損傷。

不久前，美國 FDA 達批準了基于CRISPR-Cas9的基因編輯療 法 Casgevy 上市，用于治療兩種相對常見的遺傳疾病——鐮狀細胞病（SCD）和β-地中海貧血（TDT），這也是 FDA 批準的首款基于 CRISPR 技術的基因編輯療法。

堿基編輯，是劉如謙（David Liu）教授基于 CRISPR 的開發的新一代基因編輯技術，其不依賴 DNA 雙鏈斷裂，能夠精準修復人類基因組中的致病突變。

研究團隊通過對 KJ 基因組的快速靶向分析，發現他來自父親和母親的 CPS1 基因分別有一個單堿基突變（ Q335X 和 E714X），這導致了 CPS1 的兩個等位基因在編碼蛋白時提前終止。但好在這種基因突變情況非常適合使用堿基編輯技術進行修復。

研究團隊聯合學術界和工業界，立刻啟動了定制堿基編輯療法的開發工作，他們從細胞和小鼠模型構建開始，進行了體外和體內動物實驗，并在猴子中進行了安全性和有效性驗證，最終開發出了這款定制的脂質納米顆粒（LNP）遞送的堿基編輯療法——kayjayguran abengcemeran（k-abe），利用腺嘌呤堿基編輯器（ABE），旨在修復患者 CPS1 基因中的單堿基突變 Q335X。

為 KJ 定制的腺嘌呤堿基編輯療法

在研究團隊馬不停蹄地努力下，整個開發、驗證、生產以及監管審批過程，僅僅花費了六個月時間，在此期間， KJ 在醫院中度過，每天服用氨清除劑，并嚴格 遵循特殊的極低蛋白飲食。

時間線

2025 年 2 月底，在得到監管審批后，KJ 接受了這種實驗性堿基編輯療法的首次輸注，3 月和 4 月，他又接受了后續劑量的治療。截至 2025 年 4 月，KJ 已接受了三次治療，未出現嚴重副作用。在治療后的短時間內，他已能夠耐受更多的蛋白質攝入，所需的氨清除劑用量減半，還能夠從某些常見的兒童疾病（例如鼻病毒感染）中恢復，而體內氨水平不會升高。此外，他的體重也開始穩步提升。研究團隊將對其進行長期隨訪，以全面評估該療法的益處。

治療前后的生化指標概況

研究團隊表示，這些初步結果相當令人鼓舞，希望每一位患者都有可能獲得在首位患者身上看到的同樣效果，也希望其他學術研究者能將這種方法用于許多罕見病的研究，讓眾多患者都有機會過上健康的生活。幾十年來我們一直聽聞的基因療法的承諾正在成為現實，它將徹底改變我們對待醫學的方式。

KJ 與他的父母和兄弟姐妹在一起

目前，即將十個月大的 KJ 正在茁壯成長。他每達成一個小小的里程碑，對他的父母而言都像是一個小小的奇跡。就在上周，他的母親走進 KJ 的病房，發現他正獨自坐在嬰兒床里，她激動地表示：我們從沒想過這（獨自坐立）會發生。

論文鏈接：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2504747