編輯丨王多魚

排版丨水成文

在全球老齡化背景下，阿爾茨海默病（AD）正嚴(yán)重威脅老年人健康。該疾病以 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、神經(jīng)元缺失和小膠質(zhì)細(xì)胞異常增生為特征，導(dǎo)致進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知障礙。

阿爾茨海默病（AD）的發(fā)展涉及小膠質(zhì)細(xì)胞活化的時(shí)變動(dòng)態(tài)。恢復(fù)或維持小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)已成為對抗阿爾茨海默病的一種很有前景的治療策略。跨膜蛋白 119（TMEM119）是小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的標(biāo)志物，但其在阿爾茨海默病病理?xiàng)l件下尚未得到充分研究。

2025 年 5 月 14 日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所，北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院胡寶洋研究員、滕兆乾研究員與王昱凱“致一”研究員，聯(lián)合北京大學(xué)第六醫(yī)院袁俊亮教授團(tuán)隊(duì)，在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表題為：Microglial TMEM119 binds to amyloid-β to promote its clearance in an Aβ depositing mouse model of Alzheimer's disease 的研究論文。

該研究在阿爾茨海默病小鼠模型中首次系統(tǒng)闡明了 TMEM119 在維持小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及調(diào)控阿爾茨海默病進(jìn)程中的核心作用機(jī)制，并提出了治療方案。

TMEM119 作為小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)標(biāo)記物，Aβ 沉積會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞 TMEM119 表達(dá)水平降低，且與小鼠 AD 病程進(jìn)展正相關(guān)，缺失 TMEM119 會加速小膠質(zhì)細(xì)胞向疾病相關(guān)狀態(tài)轉(zhuǎn)化。同時(shí)，TMEM119 能與 Aβ 寡聚體結(jié)合并招募 LRP1，形成 “三元復(fù)合物” 促進(jìn) Aβ 降解；過表達(dá) TMEM119 可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性，兩種小分子化合物 Kartogenin 和 SRI-011381，還能通過增強(qiáng)其表達(dá)改善中期 AD 小鼠認(rèn)知功能。

研究團(tuán)隊(duì)還將它與另一個(gè)重要的 Aβ 受體 TREM2 進(jìn)行了對比。與TREM2 相比TMEM119 在 AD 小鼠中表現(xiàn)獨(dú)特：TREM2 缺失阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞由穩(wěn)態(tài)向 DAM stage2 疾病相關(guān)狀態(tài)轉(zhuǎn)化，而 TMEM119 缺失小膠質(zhì)細(xì)胞則失去穩(wěn)態(tài)，加速其向 DAM stage1 轉(zhuǎn)變。

人類的阿爾茨海默病進(jìn)展過程十分緩慢，且受到遺傳背景、生活方式、共病等多種復(fù)雜因素的影響；而小鼠模型為了便于研究，往往采用加速病程的方式，這種差異導(dǎo)致小鼠模型與人類疾病中 Tmem119 模式并不相同。也正因如此，對 TMEM119 的深入研究顯得尤為重要，能夠揭示臨床前和臨床階段小膠質(zhì)細(xì)胞功能與 AD 病理深層次關(guān)系。

這項(xiàng)突破性研究首次系統(tǒng)闡明了 TMEM119 在維持小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及調(diào)控阿爾茨海默病進(jìn)程中的核心作用機(jī)制。雖然目前篩選出的兩種候選化合物 Kartogenin 和 SRI-011381 在 TMEM119 調(diào)控方面仍需進(jìn)一步優(yōu)化，但該靶點(diǎn)已展現(xiàn)出顯著的臨床轉(zhuǎn)化潛力。基于恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的創(chuàng)新治療策略，有望為阿爾茨海默病的治療開辟全新途徑。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00181-5