導語：主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）影響了大約12%的75歲以上老人。越來越多的證據表明，在無癥狀且不嚴重的AS患者中，心臟損傷對預后的重要性支持了將主動脈瓣置換術（aortic valve replacement,AVR）推進到疾病早期的治療主張。近期，JACC cardiovascular intervention雜志發表的一篇綜述，為上述問題提供了重要見解。該研究結果顯示，早期干預的潛在益處在于包括預防心臟損傷進展和減少心血管住院治療，同時需要與AVR后早期手術風險和隨后的終生管理相平衡。無創成像可發現早期心臟損傷、纖維化、全局縱向應變、心肌做功指數等指標指導早期AVR患者分層。正在進行的隨機試驗正在調查AVR對無癥狀嚴重AS患者和有心臟損傷癥狀/證據的中度AS患者的安全性和有效性。病理生理學方面的考慮和臨床研究中積累的證據支持AS的早期AVR干預時間，這些結果將會得到后續試驗的證實。

前沿

AS是高收入國家最常見需要干預或導致死亡的瓣膜病變，這是一種非常嚴重的疾病，而且沒有有效的治療方法來防止病情惡化。目前治療重度AS的指南推薦基于癥狀、左心室射血分數、運動試驗和心臟手術的伴隨指征進行AVR。但是，30%至50%的嚴重AS患者并無癥狀，繼發性心臟損傷（在癥狀出現或左室射血分數受損之前開始）對預后都有不利影響。盡管如此，對于AS患者早期手術或經導管AVR的建議仍然是一個有爭議的話題。持久性血流動力學壓力導致心臟重塑，可能在不自覺中發展到不可逆的繼發性心臟損傷階段。將AVR時機推進到疾病早期的基本原理是防止隨之而來的心臟損傷的發展，它可能會限制AVR帶來的有益效果。血清和多模態成像的生物標志物有可能選擇那些從早期AVR中獲益最多的AS患者。

流行病學及臨床意義

超過10%的75歲以上的人患有AS（重度占3.4%），并且在缺乏系統性人群篩查的情況下可能存在診斷不足。高達50%的嚴重AS患者在發病早期無癥狀，癥狀出現在1、2和5年的患病率分別為18%、33%和67%。在＞65歲人群中中度AS的患病率為2%-4%，大約25%在4年內進展為重度AS。其病理后果不僅限于瓣口狹窄，還可擴展到左室重構及上游后遺癥，包括二尖瓣反流、左房擴大（伴心房顫動）、肺動脈高壓、右心室擴張（功能障礙）和三尖瓣反流。AS患者的死亡風險隨著嚴重程度的增加而增加。例如：在美國一個大型數據庫中，來自24家醫院的近60萬名成年人被診斷為輕度AS的比例為25%，中度AS的比例為34%，重度AS的比例為45%。同樣，在澳大利亞超過25,000例患者中，與未經治療AS相關的5年死亡風險為：輕度AS為43%，中度AS為56%，重度AS為67%。死亡率的增加可能不能完全用AS本身來解釋，合并癥的存在可能會混淆某些疾病的關聯。因此，與鈣化性主動脈瓣疾病相關的不良預后進展并不依賴于冠狀動脈疾病。重要的是，如果不良預后與共病相關，早期AVR后的生存率可能不會改善。

AS治療的指南建議

國際指南（來自美國心臟病學會[ACC]/美國心臟病協會[AHA]，和歐洲心臟病學會[ESC]/歐洲心胸外科協會[EACTS]）為有癥狀的高梯度重度AS患者，或有癥狀的低流量低梯度AS患者和左室射血分數降低的AVR提供了一級推薦（表1）。然而，癥狀既不特異性，也不敏感，特別是在老年AS人群中。無癥狀重度AS患者AVR的I類推薦主要集中在3種情況：1)左室射血分數降低；2)運動試驗異常；3)心臟手術的其他適應癥。這些指南建議對中度AS患者（定義為主動脈瓣口面積[AVA]為1-1.5 cm2，峰值主動脈射流速度為3-4 m/s，平均壓力梯度為20-40 mm Hg）進行臨床監測，并建議對因其他適應癥需要心臟手術的中度AS患者進行外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）。

表1

AS治療的指南建議

這項研究發現，對于接受主動脈瓣置換治療的重度主動脈瓣狹窄患者，兩性之間的細胞外容積分數相似，而女性的釓對比劑延遲強化程度更低。而無論性別如何，心肌纖維化的增加均與主動脈瓣置換術后死亡率的升高相關。可見，心肌纖維化程度的增加可為兩性主動脈瓣狹窄患者都提供重要的預后價值。

繼發性心臟損傷的病理生理學

AS引起的后負荷增加誘導代償性左室心肌細胞肥大和重塑，以維持左室壁應力正常化。在肥厚的心肌中，由供需不匹配引起的灌注減少可能導致心肌細胞死亡。作為對心肌細胞死亡、灌注受損和肝素-血管緊張素-醛固酮軸激活的反應，成纖維細胞在心肌內被激活，發生間質性心肌纖維化。這種情況有兩種形式，彌漫性間質纖維化和局灶性替代纖維化，前者具有潛在的可逆性，后者不具有可逆性。心肌細胞逐漸被非收縮性纖維化組織取代，導致心肌舒張和縱向收縮功能降低，最終導致全身收縮功能障礙，從肥厚過渡到心力衰竭（圖1）。當左室在壓力過載的情況下不能再維持正常充盈壓力和每搏量時，AS就會出現典型癥狀（胸痛、呼吸困難和暈厥）。

圖1

AVR術后心臟損傷及恢復的分期分類

基于AVR前與AS相關的瓣膜外心臟損傷程度的分期分類最初來自于PARTNER 2（經主動脈瓣置入術）試驗的1661名患者，并在獨立隊列中進一步驗證和修改。該分類分為5個階段：0期，無心臟損傷；第一階段，左室損傷（射血分數<60%，左室質量指數升高）；第二階段，左心房或二尖瓣損害(左心房容積指數≥34 mL / m2, 二尖瓣反流≥中度,或有心房纖顫);第3期，肺血管或三尖瓣損傷（肺收縮壓≥60mmhg，或≥中度三尖瓣反流）；4期，≥中度右心室功能障礙。這個概念的一個潛在不足是心臟損傷可能不會以固定順序發生，而共病（如淀粉樣變、高血壓、糖尿病、肺部疾病和冠狀動脈疾病）可能對心臟損傷有獨立的貢獻。與共病相關，這種心臟損傷不會隨著AVR而改變。

在一項大型的中度AS患者登記研究中，2期心臟損傷（左心房或二尖瓣損傷）最常見（影響43%的患者），并與4年死亡率增加相關，0期、1期、3期和4期損傷分別為13%、27%、11%和7%。在一項前瞻性經導管主動脈瓣置換術（TAVR）登記研究中，2期心臟損傷在手術時也最常見（影響39%的患者），0期、1期、3期和4期損傷分別為3%、12%、21%和25%。晚期心臟損傷與早期心臟損傷相比，接受TAVR的重度AS患者的肺動脈高壓（重度肺動脈高壓或右心室功能障礙）與1年死亡率風險增加5- 7倍相關。此外，5年死亡率與TAVR時的心臟損傷水平相關（第1階段，1.3倍增加；第2階段，2.2倍增加；第3階段，2.9倍增加；第4階段，4.1倍增加）。PARTNER 2試驗中，AVR（TAVR或SAVR）后1年的超聲心動圖隨訪顯示，58%的患者心臟損傷分期保持不變，16%改善，27%惡化。與這些觀察結果一致，在伯爾尼TAVR登記研究中，30%的患者心臟分期改善，25%的患者心臟分期惡化，表明瓣膜介入：1）在當前臨床實踐中經常進行得太晚; 2）在AS變得嚴重和/或出現癥狀之前提前進行AVR可以限制心臟損傷的程度，從而改善長期結局（圖2）；3）心臟損害的分期有助于選擇早期AVR的患者。

圖2

AS繼發早期心臟損害的超聲心動圖標志

LV射血分數降低與中度和重度（有癥狀或無癥狀）AS患者的死亡率增加相關，即使在AVR后也是如此。先進的超聲心動圖和心臟磁共振成像（CMR）可以檢測潛在可逆階段（之前）的LV重塑癥狀出現或LV射血分數受損），并可能有助于對AS患者進行分層，這些患者將從早期AVR中受益最多。術前超聲心動圖整體縱向應變的減少（這表明在LV射血分數惡化之前收縮功能的早期變化）預測無癥狀AS患者的生存率降低，無論其嚴重程度如何，即使LV射血分數保持不變，可能被證明是一種有用的成像生物標志物，用于指導選擇可能從早期AVR中獲益最多的患者。心肌作功是AS早期心功能不全的一種新的超聲心動圖標志物，反映了心肌代謝和需氧量（占LV后負荷），可以使用壓力-應變環面積進行測量。最近的一項回顧性觀察性研究表明，較低的整體心肌工作指數與接受TAVR的重度AS患者的較高死亡率相關，而在外科手術AVATAR試驗的子研究中發現了類似的結果（AVR vs. 無癥狀重度AS保守治療）。

CMR、纖維化和早期AVR患者分層

CMR可直接顯示和量化心肌纖維化，這是AS失代償左室的特征。晚期釓增強可檢測到中層的局灶性替代纖維化，可與心肌梗死引起的瘢痕相鑒別。T1標測技術可檢測彌漫性纖維化和替代纖維化。前瞻性觀察CMR研究表明，心肌瘢痕（局灶性替代纖維化）存在于超過50%的接受AVR的重度AS患者中，可作為LV失代償的標志物，并提供強有力的預后標志物。一旦形成，替代性纖維化會迅速進展；盡管主動脈瓣置換術（AVR）可阻止進一步的心肌中層纖維化，但干預治療無法逆轉已形成的替代性纖維化。因此，患者在等待主動脈瓣置換術（AVR）期間形成的替代性瘢痕負擔將終身持續存在，并成為長期死亡率的主要決定因素。EVOLVED隨機對照試驗（無癥狀重度主動脈瓣狹窄患者基于左室失代償生物標志物指導的早期瓣膜置換研究；臨床試驗編號(NCT03094143）將于今年晚些時候公布結果，該研究旨在探討對于伴有替代性心肌纖維化證據的無癥狀重度主動脈瓣狹窄患者，早期AVR是否能改善其長期預后。

B型尿鈉肽作為AS心臟損害的生物標志物

B型利鈉肽（BNP）與N末端BNP前體（NT-proBNP）水平與左心室肥厚（LVH）的存在、重度主動脈瓣狹窄（AS）的超聲心動圖參數以及臨床癥狀具有相關性。現行國際指南推薦將其用于風險分層。然而，BNP水平還受多種其他因素影響（包括房顫、腎損傷、甲狀腺功能亢進、高齡以及沙庫巴曲/纈沙坦的使用），因此對其升高的臨床意義需謹慎解讀，以避免誤判。此外，BNP水平僅在疾病進展晚期才發生變化，可能無法作為AS患者左心室失代償的早期標志物。

無癥狀重度AS患者的早期AVR

針對接受保守治療的無癥狀重度主動脈瓣狹窄（AS）患者的薈萃分析顯示：全因心臟性死亡年發生率為3.0%（95%CI：2.2%-4.1%）;充血性心力衰竭致死年發生率為2.0%（95%CI：1.3%-3.1%）;心源性猝死年發生率為1.1%（95%CI：0.6%-2.1%）；同一分析表明，在中位5年隨訪期間，早期主動脈瓣置換術（AVR）使全因死亡率顯著降低（風險比[HR]：0.38，95%CI：0.25-0.58；異質性檢驗I2=0.21）。

兩項隨機對照試驗對無癥狀重度主動脈瓣狹窄（AS）且左心室射血分數（LVEF）保留的患者進行了早期外科主動脈瓣置換術（SAVR）與常規監測（"觀察等待"）的比較。其中，AVATAR試驗納入了157例重度AS患者（主要累及退行性三葉瓣，占85%），所有患者均通過運動平板試驗確認無癥狀狀態。該研究主要在2015至2020年間于東歐地區開展，排除了主動脈射流峰值速度＞5.5 m/s的患者。入組患者的中位主動脈射流峰值速度為4.5 m/s，中位主動脈瓣口面積（AVA）為0.74 cm2。早期SAVR治療組在2.5年隨訪期間復合終點事件（全因死亡、心肌梗死、卒中或因需靜脈利尿劑/正性肌力藥物治療的突發心力衰竭住院）發生率顯著更低（15.2% vs 34.7%[HR：0.46；95%CI：0.23-0.90]；P=0.02）[40]，但兩組心血管死亡率無顯著差異（9.5% vs 9.1%[HR：1.02；95%CI：0.40-2.58]）。盡管早期SAVR組的全因死亡率（9.5% vs 20.1%[HR：0.56；95%CI：0.24-1.27]）和心衰住院率（4.0% vs 12.9%[HR：0.32；95%CI：0.08-1.19]）數值上更低，但這些差異未達統計學顯著性。RECOVERY試驗（極重度AS患者早期手術與常規治療隨機對照研究）納入了2010-2015年間韓國145例無癥狀極重度AS患者（中位主動脈射流峰值速度5.1 m/s，中位AVA 0.63 cm2），結果顯示早期SAVR組在6年隨訪期間死亡（手術或心血管相關）率（1% vs 15%[HR：0.09；95%CI：0.01-0.67]；P=0.003）和心衰住院率（0% vs 11%）顯著更低。但需謹慎解讀這些陽性結果，因為：1）樣本量有限；2）僅納入極重度AS患者；3）患者普遍較年輕（RECOVERY試驗平均64歲，AVATAR試驗67歲），不能代表多數重度AS患者群體；4）RECOVERY試驗中61%患者為二葉式主動脈瓣；5）RECOVERY試驗未通過系統運動試驗確認無癥狀狀態，可能納入未被識別的有癥狀患者。

目前多項試驗正在進行中，以進一步驗證主動脈瓣置換術（AVR）對無癥狀重度主動脈瓣狹窄（AS）患者的臨床獲益（表2）。雖然EARLY TAVR試驗（無癥狀重度AS患者TAVR與監測治療對比評估研究；臨床試驗編號NCT03042104）和EVOLVED試驗已完成患者入組，但以下試驗仍在招募中：EASY AS試驗（無癥狀重度AS早期瓣膜置換研究；NCT04204915）；DANAVR試驗（丹麥無癥狀重度AS患者早期AVR全國隨機研究；NCT03972644）；ESTIMATE試驗（無癥狀AS患者早期手術研究；NCT02627391）。

表2

中度AS患者的早期AVR

中度AS不是一種良性疾病，正如已經證明JACC的大型觀察性研究所證明的中度AS的死亡率高于輕度AS。最近對10項研究進行的薈萃分析表明，中度AS患者的15年死亡率是無/輕度AS患者的2.5倍（77% vs 41%; HR：2.55 [95% CI：2.46-2.64]; P < 0.001），導致隨訪期間4.4生命年的顯著損失。在觀察性研究中，癥狀與中度AS相關的死亡率相關，左心室功能受損可能進一步增加死亡風險，與無AS的患者相比，心力衰竭、左心室射血分數降低和中度AS患者的風險增加近3倍，而總體縱向應變降低也與中度AS和LV射血分數保留患者的死亡率相關。幾項回顧性觀察性研究表明，早期AVR可降低中度AS患者的死亡率，無論LV射血分數如何。然而，這些數據受到合并癥和潛在選擇偏倚的混雜效應的限制（導致合并癥較少的患者優先采用AVR）。

目前有三項正在進行的開放式隨機對照試驗，正在評估主動脈瓣置換術（AVR）對比常規藥物治療在中度主動脈瓣狹窄（AS）合并以下任一情況患者中的療效（表3）：左心室射血分數降低、心臟功能/結構損害或相關癥狀。TAVR UNLOAD試驗（TAVR治療晚期心力衰竭患者以減輕左心室負荷；NCT02661451）已完成178例（原計劃60例）中度AS合并心力衰竭（LVEF<50%）患者的入組后終止招募，主要終點：1年分級復合終點（卒中、心衰住院、癥狀性AS或非致殘性卒中），預計2024年底公布結果。PROGRESS試驗（中度AS臨床監測或TAVR治療比較；NCT04889872）已完成1,294例患者入組，主要終點：2年復合終點（全因死亡、卒中或非計劃心血管住院）。EXPAND TAVR II試驗（Evolut EXPAND TAVR II關鍵性研究；NCT05149755）目前仍在招募中，主要安全性終點：30天內復合事件（全因死亡、卒中、危及生命的出血、急性腎損傷、器械/操作相關并發癥住院或需再次干預的瓣膜功能障礙），主要療效終點：2年非分級復合終點（全因死亡或心衰住院）。最后，EXPAND TAVR II試驗（Evolut EXPAND TAVR II器械; NCT 05149755）目前正在招募，具有30天主要安全性終點（包括全因死亡、卒中、危及生命的出血、急性腎損傷、因器械或手術相關并發癥住院，或需要再次介入的瓣膜功能障礙）和2年非分層主要療效復合終點（包括全因死亡或心力衰竭住院）。所有這三個試驗都是相對短期的，不一定能解釋早期AVR的壽命影響。

表3

早期干預的后果

早期治療AS的潛在受益需要與AVR的已知風險相平衡（包括死亡、中風、出血、傷口感染和需要植入起搏器）（中央插圖）。然而，在當代實踐中，低風險AS患者的30天死亡率較低，（SAVR 0.8%-1.5%，TAVR 0.4%-0.7%），還應考慮與人工心臟瓣膜相關的長期風險，包括心內膜炎、血栓栓塞并發癥、抗凝相關出血的可能性（在機械性AVR患者中），以及（對于植入經導管瓣膜的患者）如需后續冠狀動脈介入治療，可能存在通路困難的問題。

中央插圖

主動脈瓣置換術（AVR）實施越早，未來需要"瓣中瓣"再次干預的概率就越高，因此必須從長遠角度綜合考慮重復瓣膜干預的可行性和風險（即所謂"全生命周期管理"）。外科生物瓣膜通常在植入10-15年后出現狹窄、反流或衰敗[65-67]，不同品牌存在差異：Medtronic豬瓣膜：15年；Edwards豬瓣膜：16年；Sorin心包瓣膜：11年；Edwards心包瓣膜：15年。長期隨訪數據顯示：PARTNER低風險試驗5年隨訪證實生物瓣衰敗率較低（SAVR 3.3%，TAVR 3.8%）。NOTION試驗（北歐主動脈瓣干預研究）10年隨訪顯示：SAVR術后生物瓣衰敗率13.8%，TAVR術后9.7%。盡管當前臨床實踐中TAVR（2.2%）和SAVR（1.5%）的主動脈瓣再干預率仍處于較低水平，但仍需更全面的長期隨訪數據支持。需要特別說明的是，EVOLVED試驗將對接受AVR的患者進行至少10年的術后隨訪，以期明確早期瓣膜干預的長期影響。

經導管"瓣中瓣"手術面臨三大特殊挑戰：急性冠狀動脈阻塞風險、未來可能經皮冠狀動脈介入治療（PCI）時的冠脈通路困難，以及人工瓣膜-患者不匹配問題。因此，外科二次換瓣（Redo SAVR）應始終作為"瓣中瓣"技術的備選方案。在"瓣中瓣"植入過程中，經導管干預衰敗的心臟瓣葉會被擠壓抵住支架（形成"新生裙邊"），這可能導致冠狀動脈開口受阻或通路受限。盡管基線冠狀動脈正常的TAVR患者10年內非計劃PCI發生率較低（0.6%），但合并冠狀動脈疾病患者的概率顯著升高（單支病變：3.4%；多支病變：7.4%）。更關鍵的是，既往接受TAVR的患者若發生ST段抬高型心肌梗死需行急診PCI時，將面臨更長的入門-球囊擴張時間、更高的PCI失敗率及更差的臨床預后。對于植入高支架瓣膜、TAVR植入位置偏高、冠狀動脈開口對齊不良，以及人工瓣膜與瓦氏竇尺寸比例較小的患者，選擇性冠狀動脈插管尤為困難。此外，在"瓣中瓣"植入術后，冠狀動脈介入難度可能進一步加大，其程度取決于：冠狀動脈開口相對于"新生裙邊"上緣的位置、支架與主動脈壁的間距，以及兩代支架在"新生裙邊"上方重疊區域的對齊情況。年輕患者可能因第二個主動脈瓣人工瓣膜的使用壽命期限，而需面臨第三次瓣膜再干預手術。隨著多次"瓣中瓣"手術的實施，植入的經導管心臟瓣膜有效開口面積會逐漸減小，從而導致與體表面積所需的有效開口面積之間的差異增大（即人工瓣膜-患者不匹配）。嚴重的人工瓣膜-患者不匹配與死亡率升高相關，且相較于瓣環上設計的經導管心臟瓣膜，瓣環內設計的產品更易出現此問題。然而，由于目前對人工瓣膜-患者不匹配的定義尚未統一，加之隨訪時間有限，現有證據結論并不一致。"瓣中瓣"干預后的長期臨床結局數據仍屬空白，這部分患者可能面臨更高的血栓栓塞并發癥風險及更差的血液動力學預后。

結論

現有病理生理學理論和初步臨床證據提示，對主動脈瓣狹窄（AS）患者實施早期干預可能帶來臨床獲益。然而，目前尚缺乏隨機對照試驗數據支持這一策略適用于以下兩類患者：中度AS患者或無癥狀的重度AS患者。正在進行中的臨床試驗（部分研究結果即將公布）將為這類患者的最佳管理策略提供更明確的依據。但無論這些試驗結果如何，我們仍需進一步研究以確立明確的標準，從而篩選出最能從早期AVR中獲益的患者群體。

參考文獻：

Maznyczka A, Prendergast B, Dweck M, Windecker S, Généreux P, Hildick-Smith D, Bax J, Pilgrim T. Timing of Aortic Valve Intervention in the Management of Aortic Stenosis. JACC Cardiovasc Interv. 2024 Nov 11;17(21):2502-2514. doi: 10.1016/j.jcin.2024.08.046.

全面工作

傳播矩陣

FOLLOW US

• 蘇州工業園區東方華夏心血管健康研究院

• 電話：0512-68295918

• 郵箱：info@ccahouse.org

• 網址：https://www.ccahouse.org

• 地址：蘇州工業園區水坊路36號姑蘇會平江館心臟之家