撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

疼痛是人們就醫的首要原因，僅背痛一項就影響著全球超過 6 億人。盡管存在使人成癮的風險，阿片類藥物在美國仍被廣泛用于術后和嚴重疼痛的治療。鑒于阿片類藥物使用障礙造成的巨大經濟負擔和社會影響，美國聯邦醫療保健機構已將開發更安全的替代品列為優先事項。

在過去的三十年里，疼痛研究一直致力于靶向外周感覺神經元中的離子通道，尤其是電壓門控鈉通道 Nav1.7 和 Nav1.8。盡管這種方法已取得一些成效，但鑒于中樞敏化在廣泛性慢性疼痛中的作用，更有效的慢性疼痛治療方法可能需要同時靶向外周神經系統（PNS）和中樞神經系統（CNS）。

G 蛋白偶聯受體（GPCR）在外周神經系統（PNS）和中樞神經系統（CNS）中均有廣泛表達，是藥物作用靶點中最大的家族，其中包括鎮痛藥物靶點。

2025 年 5 月 19 日，杜克大學醫學中心紀如榮教授團隊在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為： Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain 的研究論文。

該研究開發了一種試驗性止痛藥物——SBI-810，能夠提供強效鎮痛效果，緩解急性或慢性疼痛，比阿片類藥物作用更精準，靶向大腦中的神經降壓素受體-1（NTSR1） ，但 只激活特定的鎮痛信號 β-arrestin2，從而避免了成癮性等嚴重副作用。

紀如榮教授表示，SBI-810這種化合物令人興奮之處在于，它既具有鎮痛作用，又不屬于阿片類藥物 。團隊目前已申請多項相關專利，并將盡快開展人體臨床試驗。

G 蛋白偏向性激動劑已被證明可通過規避 β-arrestin2（βarr2）信號傳導來增強阿片類藥物的鎮痛作用。之前的研究顯示，SBI-553 作為神經降壓素受體-1（NTSR1）的正向變構調節劑，偏向 β-arrestin2 信號傳導，在小鼠中可減輕精神興奮劑的作用。

在這項最新研究中，研究團隊證明， SBI-553 的類似物SBI-810，通過全身給藥和局部給藥，在術后疼痛、炎性疼痛和神經性疼痛的嚙齒動物模型中表現出強大的抗傷害性作用。

SBI-810 的鎮痛作用需要 NTSR1 和 βarr2，但不需要 NTSR2 或 βarr1。從機制上來說，SBI-810 抑制脊髓傷害性神經元的興奮性突觸傳遞，抑制 NMDA 受體和細胞外調節信號激酶（ERK）信號傳導，降低初級感覺神經元表面 Nav1.7 的表達和動作電位的發放，并減弱 C 纖維的反應。從行為學角度來看，它能降低阿片類藥物誘導的動物模型的條件性位置偏好，還緩解便秘、耐受性增強等常見副作用，并減輕阿片類藥物的戒斷癥狀。

該研究的核心發現：

• SBI-810 是 β-arrestin2 偏向性神經降壓素受體-1 （NTSR1）變構調節劑；

• 全身或局部注射給藥 SBI-810 可抑制嚙齒動物模型中的急性和慢性疼痛；

• SBI-810 能夠阻斷背根神經節和脊髓神經元的外周及中樞敏化作用；

• SBI-810 可減輕阿片類藥物濫用，且不會損害運動和認知功能。

這些發現突顯了 NTSR1 偏向性變構調節劑作為一種有前景的、非成癮性的止痛治療策略，可用于急性和慢性疼痛管理，其作用機制涉及外周神經系統和中樞神經系統兩個方面，這解釋了它在發揮強效鎮痛作用的同時又精準到足以避免成癮性等副作用帶來的傷害。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00508-2