全球降糖減重藥物市場正迎來歷史性爆發(fā)期。

隨著需求持續(xù)攀升，GLP-1雙巨頭禮來與諾和諾德之間的角力尚未見分曉，越來越多的MNC和biotech開始加入戰(zhàn)場，同時新機制、新靶點也層出不窮。

近期，靶向脂代謝通路（INHBE-Activin E-ALK7）的藥物開發(fā)逐漸升溫，有望成為下一個風口。

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臨床前Activin E單抗

達成交易

當?shù)貢r間4月22日，iBio宣布與AstralBio達成合作，引進后者靶向Activin E（激活色受體E）的臨床前單抗。

該抗體可有效阻斷人類脂肪細胞中的Activin E信號傳導，目前正在肥胖小鼠模型中進行探索性研究，評估方案包括每兩周一次的單藥治療以及與每日給藥的司美格魯肽（semaglutide）聯(lián)合療法。

根據(jù)iBio在今年1月披露的臨床前數(shù)據(jù)顯示，單藥治療兩周后，選擇性減少脂肪重量約4%，與安慰劑組相比，全身總脂肪降低了18%；與司美格魯肽聯(lián)合治療后，則展現(xiàn)出了強協(xié)同效應，在單用GLP-1療法的基礎上額外增加9%的總體重減輕，減重幅度達34%，通過DEXA掃描測量，治療期間，體內(nèi)脂肪總量大幅減少了72%。

臨床前數(shù)據(jù)初步證實了抑制Activin E在減肥領域具有極大潛力，有望實現(xiàn)脂肪特異性減重，保持肌肉質量，同時有望與GLP-1聯(lián)用，實現(xiàn)更加安全有效的減肥。

iBio與AstralBio的合作可能基于技術互補和市場潛力。iBio的植物基生物制藥技術與AstralBio的AI藥物研發(fā)能力結合，可以加速新藥開發(fā)，滿足肥胖和代謝疾病市場需求。

尤其iBio的創(chuàng)始人Dr. Brenner在全球頂尖制藥公司擁有豐富的藥物開發(fā)經(jīng)驗。他曾在AstraZeneca、禮來、輝瑞和默克等公司領導藥物發(fā)現(xiàn)團隊，專注于心血管和代謝疾病領域。作為Pfenex Inc.的首席科學官，他利用專利技術平臺開發(fā)出先進的治療藥物管線，最終Pfenex被Ligand Pharmaceuticals以約5.16億美元收購，顯示了他的戰(zhàn)略眼光和領導能力。所以，我們有理由相信Activin E的減肥應用潛力值得期待。

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INHBE-Activin E-ALK7通路

INHBE-Activin E-ALK7信號通路是近年來代謝疾病研究中的關鍵靶點，尤其在肪代謝調(diào)控中具有重要作用。

INHBE基因（Inhibin Subunit β E）主要在肝臟細胞中表達，過多的熱量攝入會導致甘油三酯升高，從而引發(fā)INHBE的過表達，其編碼的蛋白則通過二聚化形成一種TGFβ超家族的配體Activin E。

Activin E作為分泌型蛋白，由肝臟釋放后，通過血液循環(huán)到達脂肪組織，與脂肪細胞表面的ALK7受體結合，進而激活下游的Smad2/3信號，最終會抑制脂肪分解、促進脂肪儲存以及誘導胰島素抵抗。

來源，arrowhead

因此從機制上來看，抑制INHBE-Activin E-ALK7信號通路，有望達到減脂的效果，并且還有研究表明，抑制該通路還可以降低心血管疾病、二型糖尿病的風險。

在減肥領域大熱，心血管疾病和二型糖尿病高發(fā)的的背景下，靶向該通路的藥物開發(fā)有望為患者帶來新的治療選擇。

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在研藥物

從目前的研發(fā)格局來看，INHBE-Activin E-ALK7信號通路的競爭仍然較為緩和。

針對Activin E靶點，目前尚未減脂相關藥物進入臨床，但“特異性減肥”的機制以及iBio和AstralBio的交易，有望吸引其他藥企進行布局。

針對INHBE和ALK7靶點，目前已有多家小核酸藥企已經(jīng)進行了集中布局。

Arrowhead Pharmaceuticals目前是領跑者，兩款siRNA藥物ARO-INHBE和ARO-ALK7均已開展臨床1/2期研究。

兩款藥物的臨床前數(shù)據(jù)均初步驗證了減重效果——脂肪重量減少的同時維持肌肉重量，并且未來有與Tirzepatide聯(lián)合用藥的潛力，目前Arrowhead正在臨床中積極探索這一方向。

緊隨其后的是Alnylam和Wave Life Sciences。

Alnylam布局了兩款藥物——ALN-INHBE和ALN-2232（ALK7）。

在小鼠模型中，初步證實了ALN-INHBE與低劑量Semaglutide聯(lián)用，能有效減輕脂肪重量的同時維持肌肉重量、從而最終減緩Semaglutide停藥后的體重反彈，但目前ALN-INHBE目前尚未進入臨床。

ALN-2232的聯(lián)用策略與ALN-INHBE有所不同，在低劑量的Semaglutide基礎上，增加了一款未披露靶點的“Gene X”siRNA聯(lián)用，Alnylam預計在2025年將ALN-2232作為首款靶向脂肪組織的siRNA管線推進至臨床階段。

Wave Life Sciences同樣也布局了靶向INHBE的WVE007，WVE-007的臨床前數(shù)據(jù)顯示，單次給藥后可以顯著降低體重，聯(lián)用Semaglutide可以顯著提高減重效果，并且作為Semaglutide停藥后的維持治療，還可以顯著減少反彈。

目前Wave已經(jīng)啟動了WVE-007的臨床1期研究，期待WVE-007能盡快實現(xiàn)臨床POC。

總的來看，當前INHBE-Activin E-ALK7通路的藥物開發(fā)仍然處于非常早期階段，競爭格局良好，但同時也面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括遞送技術與臨床聯(lián)用策略。肝臟靶向的遞送技術相對成熟，但脂肪組織的遞送仍然處于初期探索階段。此外，目前在研藥物單藥的臨床前減肥效果并不突出，未來如何通過聯(lián)合GLP-1或更多靶點的siRNA藥物便成為了突破的關鍵。

在市場格局上，GLP-1類藥物是降糖減肥賽道的核心，靶向INHBE-Activin E-ALK7通路的siRNA藥物有望憑借長效和減脂保肌的差異化優(yōu)勢，成為下一個風口。