// 前 言 //

隨著針對Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突變靶向治療的研究不斷深入，KRAS G12C突變由“不可成藥”突變發展為精準治療的重要靶點，并在近年來取得了突破性進展。2025年5月22日，戈來雷塞正式獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療（圖1）。

圖1.NMPA官網截圖

此次獲批是基于戈來雷塞關鍵性II期單臂研究的積極結果，戈來雷塞治療既往經治的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）高達49.6%，其中30.8%的患者緩解深度超過50%，疾病控制率（DCR）達86.3%，中位無進展生存期（PFS）達8.2個月，中位總生存期（OS）達17.5個月[1]。值此契機，醫脈通特邀這項臨床研究Leading PI、中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授，圍繞戈來雷塞首獲NMPA批準這一重要事件分享學術見解。

專家點評

數十年磨礪，戈來雷塞“一擊即中”

KRAS G12C曾經一度被認為是不可成藥靶點，從1982年發現KRAS靶點以來，40多年經過多次探索，少有藥物能夠成功為患者帶來臨床獲益[2]。既往的藥物研發中，曾出現對腫瘤抑制活性較好的備選化合物，但由于其溶解性差，體內生物利用度低而無法進入臨床應用。戈來雷塞在前期探索中憑借其高度的腫瘤抑制活性、穩定的藥物構型和創新性的藥物共晶方式，實現了關鍵性突破。在國內已經上市的KRAS G12C抑制劑中，戈來雷塞僅需每天服用一次即可對腫瘤強力抑制，具有良好的安全性。在臨床研究中，戈來雷塞二線治療后近50%的患者達到了緩解，殊為難得的是，整體人群中30.8%的患者實現了深度緩解即腫瘤縮小超過50%。同時，研究顯示，12個月PFS率達40%，提示部分患者可實現長期的疾病控制。此外，戈來雷塞中位OS高達17.5個月，為中國KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的后線治療帶來了更長的生存獲益。除了關注藥物的療效，特別是靶向藥物，其安全性不可忽視。臨床研究顯示，戈來雷塞的胃腸道反應發生率比較低，極少發生3-4級的不良反應，水腫、皮疹及疲乏等影響患者生活質量的副反應也較為罕見。這一良好的耐受性使得戈來雷塞在臨床應用中具有更廣闊的前景，能夠為患者帶來長期的治療獲益。

此前，戈來雷塞已被中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）授予KRAS G12C突變非小細胞肺癌、胰腺癌及結直腸癌的突破性治療藥物認定。此次NMPA批準戈來雷塞既往經治的KRAS G12C突變晚期NSCLC的適應證，標志著該藥物率先實現在肺癌治療領域的臨床應用突破，為其后續拓展肺癌的一線治療和KRAS G12C突變腫瘤的全領域布局奠定重要基礎。相信此次戈來雷塞的獲批僅是起點，期待在未來，隨著更多高質量研究數據的披露，戈來雷塞能夠重塑KRAS G12C突變腫瘤的治療格局，為患者帶來更多生存希望。

戈來雷塞關鍵性II期單臂研究

這是一項開放標簽的I/II期臨床試驗，納入中國KRAS G12C突變晚期實體瘤患者，均接受戈來雷塞（800mg，QD）單藥治療。研究包括針對NSCLC患者的劑量遞增（I期）、劑量擴展（IIa期）和IIb期單臂關鍵研究。IIb期研究旨在評估戈來雷塞在局部晚期或轉移性KRAS G12C突變NSCLC患者中的療效和安全性[3]。主要終點為獨立審查委員會（IRC）根據實體瘤療效評價標準（RECIST v.1.1）評估的ORR，次要終點包括至緩解時間（TTR）、緩解持續時間（DoR）、PFS、OS、DCR、研究者評估的ORR、安全性和藥代動力學（PK）（圖2）。

圖2. 戈來雷塞關鍵注冊單臂II期臨床研究設計

中位隨訪時間為10.4個月，在納入117例患者的全分析集（FAS）中，IRC評估的ORR為49.6%，其中30.8%（36/117）的患者緩解深度>50%（圖3）。同時，在各個預設亞組中均觀察到了疾病緩解，包括年齡、性別、ECOG PS評分、吸煙史，病灶轉移狀態和既往抗腫瘤治療類型亞組。此外，IRC評估的DCR為86.3%（101/117; 95% CI: 78.7%-92.0%），中位TTR、DOR分別為1.4個月（范圍：1.2個月-9.8個月）和未達到（95%CI：7.2個月-NE）。

圖3. IRC評估的ORR

另外，戈來雷塞治療已顯示出初步的生存獲益，患者中位PFS為8.2個月（95%CI：5.5個月-13.1個月），中位OS為17.5個月（說明書中標注）（圖4）。

圖4.PFS分析

值得一提的是，戈來雷塞在安全性方面表現優異。發生率≥10%的治療相關不良事件（TRAE）包括貧血、血膽紅素升高和丙氨酸氨基轉移酶升高等。戈來雷塞的胃腸道反應發生率較低，其中惡心、嘔吐和腹瀉的發生率分別為6.7%、7.6%和3.4%，大多為1-2級，整體可控可管理。

小 結

在中國上市的KRAS G12C抑制劑中，戈來雷塞是目前唯一*僅需每日一次給藥的藥物，為KRAS G12C突變晚期NSCLC患者提供了一種安全、有效、便捷的治療新選擇。此次NMPA批準戈來雷塞用于KRAS G12C突變晚期NSCLC二線及以上治療的適應證，標志著中國在KRAS靶向治療領域邁出了重要的一步，具有里程碑式的重要意義。此外，戈來雷塞的III期注冊性臨床試驗正在積極開展中，該研究評估了戈來雷塞聯合JAB-3312一線治療KRAS G12C突變的晚期NSCLC的療效及安全性，期待其研究結果的公布。

*截至發布日期

專家簡介

石遠凱教授

• 腫瘤學博士，腫瘤內科主任醫師，博士研究生導師

• 中國醫學科學院北京協和醫學院長聘教授

• 中國醫師協會腫瘤醫師分會第一屆、第二屆會長

• 中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會第三屆、第四屆主任委員

• 中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會第五屆主任委員

• 中國藥學會抗腫瘤藥物專業委員會第一屆、第二屆主任委員

• 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會第一屆主任委員

• 國家藥監局藥品審評專家咨詢委員會委員

• 上海證券交易所科技創新咨詢委員會第一屆、第二屆委員

• 中國癌癥基金會第八屆理事長

• 雄安新區醫學會第一屆會長

• 雄安新區癌癥中心首任主任

參考文獻：

[1] 戈來雷塞說明書.

[2] Der C J, Krontiris T G, Cooper G M, Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses.[J] .Proc Natl Acad Sci U S A, 1982, 79: 3637-40.

[3] Shi Y, Fang J, Xing L, et al. Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med. Published online January 6, 2025.

編輯：Coco

審校：Ari

排版：Kenken

執行：Aurora

本平臺旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學信息。本平臺發布的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫學信息以外的目的，本平臺不承擔相關責任。本平臺對發布的內容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們將盡快處理。