近日，大理大學(xué)藥學(xué)院-南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員在著名學(xué)術(shù)期刊Science Advances上發(fā)表了病毒感染導(dǎo)致肌肉酸痛的分子機(jī)制一文。肌肉酸痛是病毒性傳染病發(fā)病時(shí)最常見的癥狀之一。腸道病毒、流感病毒、甲病毒、黃病毒、布尼亞病毒和冠狀病毒等多種病毒感染都會使患者出現(xiàn)肌肉酸痛、疲勞的癥狀，影響患者的生活質(zhì)量。肌肉酸痛是病毒感染患者尋求醫(yī)療幫助的常見原因，疼痛的緩解也是臨床評估抗病毒藥物療效的關(guān)鍵指標(biāo)。因此，考慮到抗病毒藥物的開發(fā)效益，研究病毒性肌肉酸痛的基本科學(xué)機(jī)制，尤其是不同病毒的共同機(jī)制至關(guān)重要。

近年來，以“腦-肌肉”信號軸為代表的人體內(nèi)不同器官之間的交流，為病毒性肌肉酸痛的研究提供全新的思路。以炎癥因子為代表的免疫因子與代謝產(chǎn)物在疾病中的交叉作用為肌肉酸痛的發(fā)生、發(fā)展提供全新的角度。

本研究以腸道病毒A71型（Enterovirus A71，EV-A71）為模式病毒，成功構(gòu)建病毒感染誘發(fā)肌肉酸痛的小鼠模型。結(jié)果顯示，EV-A71感染C57BL/6J小鼠引發(fā)肌肉酸痛；EV-A71感染AG6小鼠（I型、Ⅱ型干擾素受體缺陷的C57BL/6J小鼠）引發(fā)肌肉酸痛、肌肉力量減弱、運(yùn)動協(xié)調(diào)能力減弱；EV-A71重度感染AG6小鼠誘發(fā)肢體麻痹。

圖1 EV-A71感染誘發(fā)小鼠肌肉酸痛

對來自多種病毒感染的鼠類腦部的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（Lipocalin 2）可能在病毒感染誘發(fā)的肌肉酸痛中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的LCN2介導(dǎo)了EV-A71感染誘發(fā)的肌肉酸痛，提示“腦-肌肉”軸發(fā)揮了重要作用。具體表現(xiàn)為，同齡的Lcn2-/-小鼠具有比WT（C57BL/6J）小鼠更高的機(jī)械痛覺閾值和更強(qiáng)的爪握力；有趣的是，重組小鼠LCN2（rmLCN2）的注射降低了WT小鼠和Lcn2-/-小鼠的痛閾，同時(shí)rmLCN2的注射減弱了Lcn2-/-小鼠的握力，注射rmLCN2的WT小鼠的握力沒有受到明顯影響。盡管在實(shí)驗(yàn)過程中觀察到個(gè)別Lcn2-/-小鼠和WT小鼠在注射rmLCN2后運(yùn)動能力受到了影響，但這種影響沒有差異顯著性。在EV-A71感染的過程中，盡管Lcn2-/-小鼠體重比WT小鼠輕，Lcn2-/-小鼠仍然具有更高的痛閾和更強(qiáng)的爪握力。給予Lcn2-/-小鼠rmLCN2會顯著降低痛閾并減弱爪握力。與感染了EV-A71的WT小鼠相比，Lcn2-/-小鼠的奔跑時(shí)間更長、運(yùn)動協(xié)調(diào)能力更好；而注射rmLCN2則顯著減弱了Lcn2-/-小鼠的運(yùn)動能力。

圖2 LCN2介導(dǎo)EV-A71感染引發(fā)的肌肉酸痛

進(jìn)一步的分子機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，LCN2通過上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶1（Pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1）的mRNA的表達(dá)，以及降低丙酮酸脫氫酶（Pyruvate dehydrogenase, PDH）活性介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)乳酸的積累和細(xì)胞外酸堿度（Pondus hydrogenii, PH）值的降低。前人的研究顯示葡萄糖、蛋白質(zhì)等代謝反應(yīng)產(chǎn)生的酸性物質(zhì)刺激肌肉中的分子感受器時(shí)，引發(fā)Na+、Ca2+的內(nèi)流，進(jìn)而誘發(fā)動作電位的產(chǎn)生；肌肉內(nèi)注射代謝物組合包括H+，乳酸和ATP能夠激活感覺神經(jīng)元，引發(fā)人體強(qiáng)烈的疲勞感和疼痛感。有趣的是，本研究中揭示的小鼠肌肉組織中乳酸的積累在許多其他病毒感染中也會發(fā)生。這提示，由感染引發(fā)的肌肉組織中乳酸的積累正是病毒性肌肉酸痛的重要誘因。

由于EV-A71是嗜神經(jīng)病毒，具備跨越血腦屏障或逆向神經(jīng)運(yùn)輸?shù)哪芰Γ砥谥囟雀腥緯r(shí)可直接感染腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)LCN2的分泌；而很多其他的病毒不具備感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力或在感染早期不感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但患者仍然表現(xiàn)出肌肉酸痛的癥狀，這就意味著可能有其它警報(bào)因子介導(dǎo)腦來源的LCN2的分泌。本研究結(jié)合前期研究（You et al., Virus Research, 2023）揭示體內(nèi)廣泛表達(dá)的損傷相關(guān)分子模式高遷移率組蛋白B1（High mobility group B1, HMGB1）在EV-A71感染腸道后大量釋放到外周循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而誘導(dǎo)腦部星形膠質(zhì)細(xì)胞中LCN2的分泌。總之，HMGB1/LCN2/PDK1/乳酸軸介導(dǎo)EV-A71感染引發(fā)的肌肉酸痛，施用HMGB1中和抗體能夠縮短EV-A71感染后肌肉酸痛的時(shí)間。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生由巧為第一作者，大理大學(xué)藥學(xué)院何苗，大理大學(xué)藥學(xué)院/南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳稚偉為共同通訊作者。