胰高糖素樣肽-1(GLP-1) 是由小腸 L 細胞分泌的一種葡萄糖依賴性 腸促胰 素，對維持人體血糖濃度至關重要。 GLP-1 促進胰島素合成和分泌、抑制 胰 高糖素分泌從而降低血糖。 GLP-1 亦可以抑制食欲并減緩胃排空。 GLP-1 受體激動劑（ GLP-1RAs ）已用于治療 2 型糖尿病和肥胖癥。有研究提示 GLP-1RAs 具有潛在的神經保護作用。然而， GLP-1RAs 是否能夠用于防治阿爾茨海默病是亟待解答的問題。

2025 年 5 月 20 日，溫州醫(yī)科大學老年研究院院長、甌江實驗室主任宋偉宏院士和南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院張韻研究員團隊在Nature Aging在線發(fā)表題為Activation of AMPK by GLP-1R agonists mitigates Alzheimer-related phenotypes in transgenic mice的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RA通過激活細胞能量代謝重要通路AMPK，顯著降低AD核心病理特征，并有效改善認知功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了 GLP-1RA 神經保護作用的關鍵分子機制，亦為開發(fā)基于代謝調控的 AD 靶 向治療 策略提供了新方向。

GLP-1 受體在中樞神經系統(tǒng)中呈現(xiàn)廣泛分布特征，包括在海馬與前額葉皮層等認知功能相關腦區(qū)具有顯著表達。然而，其調節(jié)認知功能的具體機制尚不明晰。該研究發(fā)現(xiàn) AD 患者或模型小鼠外周血中的 GLP-1 水平顯著降低， 且表達 水平與 PET-MR 檢測顯示的腦內 Aβ 斑塊沉積量呈現(xiàn)顯著負相關性。這一發(fā)現(xiàn)提示 GLP-1 信號通路功能障礙可能在 AD 的病理進程中發(fā)揮重要作用。

研究人員進一步使用 GLP-1 受體激動劑 Exendin-4 （艾塞那肽）或 Tirzepatide （ 替爾泊肽 ）增強 GLP-1 信號通路后，發(fā)現(xiàn)其可上調鈣調蛋白 激酶激酶 2 （ CaMKK2 ），從而激活 AMPK 信號通路。作為細胞能量代謝的關鍵調控因子， AMPK 在維持細胞能量穩(wěn)態(tài)中具有核心作用。激活后的 AMPK 通過兩種途徑調控 Aβ 代謝： 1 ）抑制 NF- κB 信號通路，降低 β- 分泌酶（ BACE1 ）的轉錄調控，繼而減少 BACE1 酶的生成及其 介 導的淀粉樣前體蛋白（ APP ）的剪切和 Aβ 的產生； 2 ）顯著增強小膠質細胞的吞噬功能，促進 Aβ 清除。

同時， GLP-1RAs 還能通過提升星形膠質細胞和神經元中的 AMPK 活性，改善其能量代謝狀態(tài)，并增強星形膠質細胞與神經元之間的代謝協(xié)同作用。這些多靶點效應最終顯著減少了 AD 模型小鼠腦內的 Aβ 生成和斑塊沉積，有效改善了其認知功能。

這些發(fā)現(xiàn)不僅從分子機制層面證實了 GLP-1RA 通過調節(jié)糖脂代謝通路改善神經退行性病變的作用靶點，進一步構建了代謝干預與神經保護協(xié)同調控的理論體系。研究結果為GLP-1RAs在阿爾茨海默病防治領域的臨床應用轉化提供了關鍵實驗證據，將有力推動相關臨床實驗的開展和適應癥拓展。

溫州醫(yī)科大學學術副校長、甌江實驗室主任宋偉宏院士和南京鼓樓醫(yī)院張韻研究員為本研究的通訊作者，張韻研究員和宋偉宏院士團隊的博士研究生陳華秋、馮藝佳為文章的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00869-3

制版人： 十一

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