只有真正有效的 HIV 預防性疫苗才能限制并最終消除艾滋病的威脅。

在此，我們綜述了 HIV 疫苗領域在誘導保護性廣譜中和抗體（bnAbs）以預防 HIV 感染方面的最新進展。

基于 HIV 廣譜中和抗體的疫苗研發困難重重，這是由于 HIV 具有廣泛的遺傳變異性，其高度糖基化且構象隱蔽的包膜（Env）表面蛋白，以及需要誘導持久高水平的多種廣譜中和抗體特異性以實現保護。此外，由于 HIV 突變速度極快，有必要誘導多種類型的廣譜中和抗體，以全面覆蓋廣泛的病毒變體。

誘導天然不利的廣譜中和抗體的一種解決方案是設計免疫原，靶向未成熟的廣譜中和抗體 B 細胞前體，使其擴增，并篩選出作為廣譜中和抗體親和力成熟障礙的罕見突變。在未成熟 B 細胞啟動后，需要用親和力遞增的 Env 免疫原進行序貫免疫，以使廣譜中和抗體譜系沿預期途徑成熟 。

因此，需要在動物模型和小型 I 期臨床試驗中進行迭代疫苗設計，以評估這種復雜疫苗策略中的多個步驟。HIV 疫苗試驗網絡（HVTN）中的此類試驗被稱為發現醫學試驗 。

下圖 顯示了 HIV 包膜上的廣譜中和抗體靶表位，通過在免疫球蛋白人源化小鼠、非人靈長類動物或人類中進行疫苗接種，已在誘導 B 細胞譜系方面取得了一定程度的成功。以下是主要在非人靈長類動物或人類中通過疫苗接種啟動廣譜中和抗體 B 細胞譜系免疫的試驗的簡要更新。

圖1：HIV-1 包膜上的 BNAb 表位類別。有效的 HIV-1 疫苗需要引發針對 Env 三聚體上多個易損位點的多克隆廣譜中和抗體反應。Env 三聚體上已知 HIV-1 廣譜中和抗體類別識別的保守表位用顏色表示（gp120 用淺藍色陰影表示；gp41 用淺綠色陰影表示）。

gp41 膜近端外部區域（MPER）廣譜中和抗體是反應最廣泛的 HIV 抗體之一。HVTN 133 臨床試驗使用了一種 MPER 肽 - 脂質體啟動免疫原，該免疫原旨在模擬 gp41 廣譜中和抗體結合位點并與原型廣譜中和抗體未成熟 B 細胞受體結合。誘導的 B 細胞與近端 MPER 廣譜中和抗體表位結合 —— 其中最有效的抗體中和了 35% 的異源 B 亞型和 17% 的全球 HIV 分離株 。HVTN 133 試驗表明，在 HIV 感染者（PLWH）中需要數年才能產生的抗體突變，可通過疫苗接種在數月內誘導產生。目前正在開展工作，通過設計加強免疫原靶向當代全球 HIV 毒株的 MPER 序列，來擴大誘導的廣譜中和抗體的廣度和效力。

CD4 結合位點（CD4bs）廣譜中和抗體既有效又廣泛，因此是關鍵的疫苗靶點。CD4bs 廣譜中和抗體有兩種類型，包括通過基因限制的 CDRH2 基序模擬 CD4 結合的抗體和利用 CDRH3 結合 CD4bs 的抗體 。CD4bs 免疫原基于自然感染期間鑒定的 HIV 包膜（Env）蛋白或經工程改造以結合任一種 CD4bs 廣譜中和抗體前體 B 細胞譜系的蛋白。這些免疫原成功激活并擴增了人源化小鼠品系 、非人靈長類動物 和人類 中模擬 CD4 的 CD4bs 未成熟 B 細胞前體和中間抗體。在HVTN 300 試驗中，使用穩定的種系靶向 Env 三聚體也誘導了 CDRH3 介導的中和抗體譜系 。CD4bs 免疫原正在多項臨床試驗中進行測試，包括 IAVI 002、HVTN 301、HVTN 320、HVTN 321、ACTG 5422 和 IAVI C101。

V3 - 聚糖廣譜中和抗體需要長 CDRH3 片段或核苷酸插入突變，因此免疫系統不傾向于產生這類抗體。然而，使用結合特定 V3 - 聚糖廣譜中和抗體未成熟 B 細胞前體的種系靶向免疫原，已在非人靈長類動物（NHPs）和人源化小鼠 中誘導出 V3 - 聚糖廣譜中和抗體前體。靶向 V3 - 聚糖的 Env 正在 HVTN 144、HVTN 307 和 HVTN 321 臨床試驗中進行測試。障礙的罕見突變。在未成熟 B 細胞啟動后，需要用親和力遞增.

V2 頂點廣譜中和抗體也具有長 CDRH3，與 V3 - 聚糖廣譜中和抗體一樣，其前體在未成熟 B 細胞庫中相對罕見。盡管如此，已設計出結合某些 V2 B 細胞前體細胞的 V2 頂點免疫原，并在人源化小鼠中激活并擴增了 V2 頂點廣譜中和抗體譜系 。靶向 V2 頂點的免疫原計劃在 HVTN 試驗 HVTN 322 中進行測試。

HIV 融合域表達于融合前 HIV Env 上，是誘導廣譜中和抗體的靶點。HIV-1 融合域疫苗包括排列在載體分子免疫原上的 HIV-1 融合肽，將在 NIH VRC試驗 VRC020中進行測試。已在小鼠和猴子中誘導出針對融合域的廣譜中和抗體，靶向融合域的廣譜中和抗體可保護猴子免受猿猴 - 人類免疫缺陷病毒（SHIV）感染，且免疫原已在HVTN 303中進行測試，并計劃在VRC020中進行測試。

這些最新成功提供了在動物和人類中可誘導廣譜中和抗體譜系的概念驗證。顯然，需要未成熟 B 細胞 / 種系靶向免疫原，隨后用序貫免疫原加強免疫，以生產基于廣譜中和抗體的 HIV 疫苗。其他原則包括：必須誘導多種類型的廣譜中和抗體以避免 HIV 逃逸；加強免疫原需要使廣譜中和抗體譜系保持在正確軌道上，而不誘導競爭性的偏離軌道的抗體；免疫原需要誘導持久的廣譜中和抗體反應。此外，成功的免疫原可能需要誘導 CD4+T 細胞輔助，并可能誘導保護性 CD8+T 細胞以清除任何逃逸廣譜中和抗體中和活性的病毒粒子或病毒感染細胞。

迄今為止，尚無免疫方案誘導出達到疫苗持續保護所需的廣度和效力的中和反應類型。

經過訓練可快速選擇 Env 突變體以增強廣譜中和抗體譜系對異源廣度和效力的人工智能算法，可能會加速免疫原設計。因此，成功研制 HIV 疫苗的道路本質上是學習如何設計免疫系統，以刺激和成熟在 HIV 感染者中罕見的中和抗體。一旦完成，就需要為實用疫苗配制多價免疫原。盡管任務艱巨，但通過保護高危人群免受 HIV 感染并結束 HIV 流行，其回報將是巨大的。

目前正在開展工作，設計在同一免疫原上具有許多廣譜中和抗體觸發位點的疫苗 Env 免疫原，以盡量減少疫苗成分的數量。此外，一旦破譯了誘導不利 B 細胞反應的全套規則，相同的策略可用于制備其他難以制備的疫苗。

因此，我們可以預期，隨著 HIV 疫苗工作的成功進展，HIV 領域開發的技術將繼續豐富其他領域。

參考：https://doi.org/10.1002/jia2.26489