撰文丨我的閨蜜老紅帽

肝臟 作為 代謝轉換器 ，分解 葡萄糖 和 脂質 ，為 外周組織 提供能量 ，從而維持哺乳動物的能量穩態。在進食狀態下，肝臟是多余葡萄糖的儲存庫，以維持正常血糖水平。在禁食期間，營養物質匱乏時，肝臟 分解 脂質以供外周組織使用，并將葡萄糖保留給大腦。 由利用葡萄糖 轉向 利用 脂質 ， 是一個多個器官的 協調 反應，始于白色脂肪組織 中的 甘油三酯分解，這會將游離脂肪酸釋放到循環中，其中一部分被肝臟攝取并 利用【1，2，3，4】。了解肝臟在應激適應過程中對營養物質的調節，可以為研究代謝綜合征中提供 新思路【5】。

寒冷暴露是一類 會導致肝臟脂肪快速重塑的代謝應激壓力【6】，它會增加白色脂肪組織 中 的脂肪分解，多余的游離脂肪酸被肝臟攝取并轉化為復雜脂質；急性寒冷暴露會導致暫時性肝脂肪變性【7】。肝臟脂質處理能力 異常 會導致寒冷不耐受 ，但是，其具體機制仍不清楚。

近期，來自 美國威斯康星 - 麥迪遜大學 的Judith A. Simcox研究組在Cell Metabolism上發表題為Hepatic lipidremodeling in cold exposure uncovers direct regulation ofbis(monoacylglycero)phosphate lipids by phospholipase A2 group XV的文章，發現肝臟溶酶體通過重塑脂質來協調機體對寒冷的代謝適應。

為了識別寒冷暴露中 發生變化 的其他肝臟脂質代謝途徑，作者 通過 非靶向液相色譜 - 質譜（ LC-MS ）脂質組學 ， 發現超過 200 種肝臟脂質在寒冷暴露下發生了顯著變化。這些脂質涵蓋了多種化學性質不同的脂質類別，包括酰基肉堿、三酰甘油、神經酰胺和磷脂。 另外， 有 94 個光譜特征尚未 被 鑒定出來，但它們的豐度存在可重復的、依賴于溫度的差異。

接下來， 作者 重點 確定 上述 94 個未知脂質 ，并探索它們在肝臟營養調節中的作用。通過評估光譜特征碎片，作者確定 其中一部分為 磷酸單酰基甘油 （ BMP ， bis(monoacylglycero) phosphate ）。 BM P 通常 定位于溶酶體 ，主要功能是 介導脂質和蛋白質降解。 BMP 異常 脂質積累是溶酶體疾病的特征 之一， 然而， 其 功能 和調控網絡 仍然知之甚少。

為了確定 BMP 增加是否與溶酶體功能改變相關，作者使用成像和生化分析對溶酶體進行了分析。作者觀察到，在寒冷暴露期間，溶酶體定位于脂滴 。另外， BMP 脂質變化與溶酶體豐度無關，但依賴于溶酶體轉錄調節因子 EB （ TFEB ）。 TFEB 是一類 自噬和溶酶體生物 合成 的調節 因子 ，表現出寒冷誘導的活性 遷移 ，導致溶酶體脂代謝改變。

最后，作者建立了 肝臟 T FEB 敲低 的 小鼠 品系，并發現這一品系的小鼠 BMP 脂質降低 ，且出現 冷耐受 表型 。作者評估了溶酶體基因的 TFEB 的 結合位點，并確定磷脂酶 PLA2G15 可以 調節 BMP 脂質分解代謝。小鼠 PLA2G15 水平的降低 會提升 BMP 脂質水平 ， 從而改善冷耐受表型 。 另外， PLA2G15 催化位點突變 會導致 BMP 脂質分解 異常 。

綜上所述， 作者的研究結果 建立了 低溫暴露時 的 肝臟脂質重塑 機制。具體來說， PLA2G15 在 TF EB 的直接調控下， 參與 分解 BMP 脂質，從而改變溶酶體的功能。 作者的工作不僅 揭示了肝臟對 低溫暴露 的適應過程， 還展示了 調節 BMP 脂質 有望干預 溶酶體 類疾病 和代謝 類 疾病。

當然，這項工作的問題之一是大多數實驗是在雄性小鼠中進行的。雖然作者已經在雌性小鼠中重現了部分表型 ，然而， PLA2G15 和 TFEB 在雌性小鼠中是否存在相同功能和相互作用關系仍舊需要進一步證實。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.015

制版人：十一

參考文獻

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