摘要：雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（BsADCs）融合了抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）和雙特異性抗體（BsAbs）的優(yōu)勢，是極具潛力的新一代抗腫瘤藥物。本文深入探討 BsADCs 的設(shè)計要點，包括靶點選擇、抗體形式、連接子 - 載荷復合物等方面；結(jié)合實際案例，闡述其在治療多種癌癥中的研究進展；同時分析當前面臨的挑戰(zhàn)，如抗體骨架有限、偶聯(lián)方向不均一等問題，旨在為 BsADCs 的進一步發(fā)展提供參考。

一、BsADCs：抗癌藥物的新方向

癌癥治療中，抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）能精準攻擊腫瘤細胞，相比傳統(tǒng)化療，可減少對身體的傷害，拓寬治療窗口，提高治療指數(shù)。過去十年，ADCs 在實體瘤和血液腫瘤治療中不斷成熟，已有 15 種獲批上市，超 140 種處于臨床開發(fā)階段 。但 ADCs 在發(fā)展中也遇到難題，像毒性意外出現(xiàn)、耐藥性產(chǎn)生等，在實體瘤治療上，腫瘤的異質(zhì)性、抗原下調(diào)、脫靶毒性以及抗原難以內(nèi)化等問題，嚴重阻礙其臨床應(yīng)用。

為解決這些問題，雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（BsADCs）應(yīng)運而生（圖1：The concept and design considerations of BsADCs）。BsAbs 能同時結(jié)合兩種不同抗原表位，與 ADCs 結(jié)合后，BsADCs 的雙表位/雙靶點結(jié)合模式，不僅可增強對實體瘤共表達抗原的選擇性，還能顯著提升內(nèi)化作用。目前，有 10 種 BsADCs 正在進行臨床試驗（表1：BsADCs in clinical trials”），不過其安全性和療效尚未達到預期，需要對 BsAbs、連接子和載荷進行全面協(xié)調(diào)與優(yōu)化。

二、BsADCs 的設(shè)計要點

（一）靶點選擇：精準打擊的關(guān)鍵

構(gòu)建 BsADCs，靶點組合的選擇至關(guān)重要，它直接影響治療效果和全身毒性。選擇靶點時，要遵循以下原則：優(yōu)先選擇易內(nèi)化、在正常組織低表達且腫瘤組織高表達的抗原；考慮實體瘤的異質(zhì)性，了解靶點在不同腫瘤亞型和部位的表達情況；綜合考量抗原組合的深層次影響，如內(nèi)化、循環(huán)、降解等機制。

抗原 - ADC 復合物的內(nèi)化過程是藥物遞送的關(guān)鍵，抗原類型、抗體性質(zhì)和結(jié)合模式都會影響內(nèi)化。BsADCs 可通過特定機制，如劫持運輸和抗原聚集，增強內(nèi)化，選擇快速更新的靶點，即便腫瘤中表達較低，也能提升內(nèi)化速度。此外，BsADCs 的雙靶向特性有助于克服耐藥性，還能通過靶向特定受體，實現(xiàn)跨生物屏障運輸，為腦腫瘤等治療提供可能。

（二）抗體形式：不同選擇，不同效果

抗體由重鏈、輕鏈組成，包含 Fc 和 Fab 區(qū)域。構(gòu)建 ADCs 時，抗體骨架需具備合適的循環(huán)半衰期和低免疫原性。BsADCs 按是否含 Fc 區(qū)域分類，不含 Fc 區(qū)域的抗體構(gòu)建方便、分子量小、穿透力強，但半衰期短；含 Fc 區(qū)域的抗體雖有多種抗癌效應(yīng)，但可能導致脫靶毒性。因此，F(xiàn)c 區(qū)域設(shè)計可采用工程改造、保留ADCC 和 CDC 效應(yīng)、維持FcRn 結(jié)合等策略。

此外，BsAbs 的生成也很關(guān)鍵，需避免鏈關(guān)聯(lián)問題，簡化生產(chǎn)，降低成本，提高穩(wěn)定性。BsADCs 還可根據(jù)結(jié)合模式分為雙抗原結(jié)合和雙表位結(jié)合，這兩種模式對藥物的藥代動力學和藥效學性質(zhì)影響不同。

（三）連接子 - 載荷復合物：藥物釋放的樞紐

連接子是抗體和細胞毒性載荷的連接關(guān)鍵，理想連接子應(yīng)在血漿中穩(wěn)定，在腫瘤中有效釋放載荷。目前，連接子分為可裂解和不可裂解兩類，不可裂解連接子雖能降低脫靶毒性，但可能導致耐藥；可裂解連接子應(yīng)用廣泛，但存在非特異性釋放引發(fā)的脫靶毒性問題 。

細胞毒性載荷是 BsADCs 的重要組成部分，決定整體抗癌效果和不良反應(yīng)。設(shè)計理想的 BsADCs，需選擇合適的偶聯(lián)方式和藥物抗體比（DAR），關(guān)注旁觀者殺傷效應(yīng)，開發(fā)新型載荷，如PROTACs、免疫刺激載荷等，以克服腫瘤異質(zhì)性等問題。

三、BsADCs 的研究進展

（一）針對 HER2 的 BsADCs：乳腺癌治療新突破

約 20% - 25% 的乳腺癌患者存在 HER2 過表達，HER2 靶向治療雖有成效，但仍面臨表達異質(zhì)性、耐藥性和內(nèi)化不足等問題。BsADCs 的雙結(jié)合模式為解決這些問題帶來希望。

雙表位 BsADC（如 ZW49 和 MEDI4276），通過靶向 HER2 不同表位，誘導抗原交聯(lián)，增強內(nèi)化和受體下調(diào)，提升抗癌活性。ZW49 基于 Zanidatamab 設(shè)計，臨床數(shù)據(jù)顯示其在晚期 HER2 陽性實體瘤中客觀緩解率達 31%；MEDI4276 能誘導對 T - DM1 耐藥的細胞死亡，但存在副作用較大、藥代動力學性質(zhì)不佳等問題。

雙抗原 BsADC（如 HER2 - CD63、HER2 - PRLR 和 HER2 - APLP2 等），通過同時靶向 HER2 和快速更新受體，促進藥物胞內(nèi)遞送，擴大 HER2 靶向治療的適用范圍。

（二）針對 EGFR 和 MET 的 BsADCs：攻克耐藥難題

EGFR 在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用，EGFR 靶向治療常出現(xiàn)耐藥。BsADCs 在解決 EGFR 耐藥機制上展現(xiàn)出潛力。

雙表位 BsADC（如針對 EGFR 的 7D12 - 9G8），通過靶向 EGFR 不同表位，破壞信號級聯(lián)，克服耐藥突變，增強內(nèi)化和治療效果。

雙抗原 BsADC（如 EGFR - HER3 和 EGFR - c - MET），針對 EGFR 耐藥的補償信號通路，通過雙靶點交聯(lián)，協(xié)同內(nèi)化，實現(xiàn)靶向殺傷，BL - B01D1 在 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者中客觀緩解率達 63.2%。

針對 MET 的 BsADCs（如 REGN5093 - M114），通過雙表位結(jié)合促進 MET 內(nèi)化和溶酶體運輸，在 MET 過表達的非小細胞肺癌中展現(xiàn)出抑制增殖的潛力。

（三）新型 BsADCs：超越傳統(tǒng)的探索

BsADCs 不斷拓展靶點和技術(shù)，TCR - mimic 抗體可識別腫瘤低表達抗原，減少脫靶毒性；通過雙特異性策略可提升 TCRm - ADC 的療效。此外，利用抗原表達比例差異，可將非內(nèi)化抗原轉(zhuǎn)化為內(nèi)化抗原，拓寬靶點選擇范圍。

針對 FRα 的 IMGN151，在中低 FRα 水平患者中展現(xiàn)出良好活性；PEG - 偶聯(lián) BsADC 和 LITE 平臺等新技術(shù)，為 BsADCs 的發(fā)展提供了新方向（ <圖7：novel bsadcs beyond traditional paradigm）。< pan>

四、BsADCs 面臨的挑戰(zhàn)與未來展望

盡管 BsADCs 前景廣闊，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。抗體骨架有限，需拓寬靶點選擇；偶聯(lián)方向不均一，影響藥物性質(zhì)，需采用位點特異性偶聯(lián)策略；雙特異性抗體制備復雜，需探索新的生產(chǎn)平臺；雙靶點參數(shù)關(guān)系不明，需借助 AI 技術(shù)優(yōu)化設(shè)計；運輸機制待完善，需設(shè)計能穿越屏障的 BsADCs；安全性需提升，需協(xié)同優(yōu)化抗體、連接子和載荷，結(jié)合藥代動力學分析優(yōu)化治療方案。

未來，隨著這些問題的逐步解決，BsADCs 有望克服傳統(tǒng) ADCs 的臨床挑戰(zhàn)，成為更精準有效的抗癌藥物，同時，其他新一代 ADC 策略也將為癌癥治療帶來更多可能。

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