中，B 細胞和 T 細胞協(xié)作是導致疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。傳統(tǒng)的抗 CD20 單克隆抗體如利妥昔單抗雖在 AID 治療中廣泛應用，但部分患者存在耐藥問題。本文深入探討了CAR T 細胞療法和T 細胞銜接器（TCE）這兩種以 T 細胞為效應細胞的新型療法，分析它們在破壞 B - T 細胞協(xié)作、克服利妥昔單抗耐藥性方面的潛力，同時闡述了各自的優(yōu)勢、局限性及面臨的挑戰(zhàn)，為 AID 的治療提供新的思路和方向。

一、B-T 細胞協(xié)作與自身免疫疾病的關系

在類風濕關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和多發(fā)性硬化癥（MS）等自身免疫疾病中，B 細胞和 T 細胞的協(xié)作會引發(fā)慢性炎癥。它們之間的相互作用通過細胞接觸依賴或非依賴途徑，借助細胞因子和其他免疫刺激實現(xiàn)。在淋巴組織和炎癥部位，如關節(jié)和腎臟，B - T 細胞的相互作用涉及多種分子配對（見圖 1 和表 1）。這些相互作用促使 T 細胞分泌細胞因子，推動初始 B 細胞向記憶 B 細胞和漿細胞分化，從而加劇炎癥反應。

圖1 Pathways of B–T-cell co-stimulation and trials of therapeutic agents

了解 B 細胞生物學對于理解 AID 發(fā)病機制至關重要。B 細胞起源于骨髓中的造血干細胞，在次級淋巴器官中分化。不同的細胞表面標記物，如 CD 分子和免疫球蛋白同種型，可用于區(qū)分不同的 B 細胞亞群，包括初始 B 細胞、未轉(zhuǎn)換記憶 B 細胞、轉(zhuǎn)換記憶 B 細胞和雙陰性記憶 B 細胞。在 AID 的外周炎癥部位，存在一種特殊的 T 細胞 ——T - 外周輔助細胞，它們與 B 細胞相互作用，進一步促進 B 細胞向漿母細胞分化，維持炎癥狀態(tài)。

二、傳統(tǒng)治療方法及其局限性

過去，人們嘗試通過多種途徑破壞 B - T 細胞協(xié)作來治療 AID。例如，阿侖單抗可耗竭表達 CD52 的細胞（包括 B 細胞和 T 細胞），但因?qū)φ{(diào)節(jié)性 T 細胞的過度耗竭，在 RA 治療中效果不佳，不過仍用于 MS 治療；阿巴西普通過抑制 CD28 - CD80/86 共刺激途徑，雖被批準用于 RA，但在狼瘡性腎炎治療中未達預期；針對 CD40 - CD40L 軸的藥物如達匹羅珠單抗仍在研究中（見圖 2）。

圖2 Historical timeline of therapies that target B–T-cell collaboration in autoimmune disease

抗 CD20 單克隆抗體利妥昔單抗的出現(xiàn)，極大地改變了 AID 的治療格局，被廣泛用于 RA、ANCA 血管炎等疾病的治療，在 SLE 治療中也常超適應癥使用。然而，仍有高達 30% 的患者對利妥昔單抗耐藥，主要原因在于部分 B 細胞亞群如轉(zhuǎn)換記憶 B 細胞（IgD?CD27+）、CD19+CD20?漿母細胞和漿細胞能夠逃避利妥昔單抗的作用（見圖 3）。這些細胞可通過缺乏 CD20 表達、抗原調(diào)節(jié)或血管通路限制等機制，使利妥昔單抗難以發(fā)揮有效殺傷作用。此外，利妥昔單抗的作用還受疾病相關巨噬細胞吞噬缺陷和血管通路限制的影響，導致其在淋巴組織和炎癥部位的 B 細胞耗竭效果不佳。

圖3 Life cycle of B lineage cells

三、克服利妥昔單抗耐藥的新方法

（一）CD19 作為治療靶點的潛力

CD19 作為 BCR 復合物的共受體，在 B 細胞激活和分化中起關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，CD19 缺陷會損害體液免疫，而CD19 過表達與 AID 相關，如 SLE。與 CD20 相比，B 細胞在發(fā)育早期即表達 CD19，且在分化為漿母細胞和部分漿細胞過程中持續(xù)表達。此外，在腫瘤治療中，CD19 靶向的 CAR T 細胞對耐藥癌癥有效，這為 AID 治療提供了借鑒，提示靶向 CD19 可能克服抗 CD20 單克隆抗體的耐藥性。

（二）靶向 CD19 - T 細胞結(jié)合的治療手段

抗 CD19 單克隆抗體：如依奈利珠單抗，雖在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病治療中獲批，且在系統(tǒng)性硬化癥臨床試驗中初顯成效，但仍存在與利妥昔單抗類似的問題，如易被內(nèi)化、受巨噬細胞吞噬缺陷和血管通路限制影響。

CD19 靶向的 CAR T 細胞療法：CAR T 細胞療法通過基因工程改造 T 細胞，使其表達針對腫瘤相關抗原（如 CD19）的嵌合抗原受體（CAR），能夠特異性識別并殺傷靶細胞。在癌癥治療中，CAR T 細胞療法已取得顯著成效，被批準用于 B 細胞急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等疾病的治療。在 AID 治療方面，動物模型和初步臨床研究顯示，抗 CD19 CAR T 細胞療法可有效耗竭 B 細胞，改善病情，但存在B 細胞耗竭不完全、快速再增殖等問題，可能與靶細胞耗竭導致 CAR T 細胞維持不足、SLE 患者中 CAR T 細胞衰老或耗竭以及免疫抑制藥物的持續(xù)影響有關。此外，該療法還存在淋巴細胞減少、低丙種球蛋白血癥等風險，且制備過程復雜、成本高、耗時久（見圖 4）。

圖4 Evolution of CARs across the generations

CD19 導向的 T 細胞銜接器（TCE）：TCE 是一類新型靶向治療藥物，可招募 T 細胞發(fā)揮作用。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，可分為小的、半衰期短的雙特異性抗體片段（如 BiTEs）和較大的基于 IgG 的 T 細胞雙特異性抗體（TCBs）。在癌癥治療中，已有多種 TCE 獲批，如 blinatumomab（CD19 - TCE）用于治療 B 細胞 ALL，mosunetuzumab、glofitamab 和 epcoritamab（CD20 - TCE）用于治療難治性 B 細胞淋巴瘤（見圖 5）。TCE 通過繞過抗原呈遞細胞與 T 細胞之間正常的 MHC - TCR 相互作用，直接結(jié)合 T 細胞上的 CD3 分子和 B 細胞表面的抗原（如 CD19 或 CD20），形成免疫突觸，將 T 細胞的共刺激信號轉(zhuǎn)化為細胞毒性，從而殺傷 B 細胞。

圖5 Selected TCE formats in a schematic representation used for T-cell redirecting therapies

四、CAR T 細胞療法與 TCE 的比較及面臨的挑戰(zhàn)

CAR T 細胞療法和 TCE 在治療 AID 時各有優(yōu)劣（見表 3）。CAR T 細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中完全緩解率較高，但存在 細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性（ICANS）等嚴重副作用，且需要進行淋巴細胞清除預處理，增加感染風險，制備過程復雜、成本高昂。TCE 具有 “現(xiàn)貨供應” 的優(yōu)勢，可快速給藥，副作用相對較輕，但療效可能稍遜于 CAR T 細胞療法，部分 TCE 需要重復給藥。

兩者在應用中還面臨一些共同挑戰(zhàn)。例如，可能出現(xiàn)“旁觀者殺傷”效應，對非靶細胞造成損傷；CAR T 細胞療法可能引發(fā)巨噬細胞活化綜合征（MAS）/ 噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH），而 SLE 患者本身就易患此類疾??；T 細胞計數(shù)可能降低，增加感染風險；組織微環(huán)境中的 T 細胞亞群功能異常、免疫檢查點分子表達等因素可能影響 TCE 的療效；免疫抑制藥物的使用可能抑制 T 細胞功能，影響治療效果。

圖6 The potential effect of immunosuppressive treatments on T-cell effector function

五、個性化治療與聯(lián)合治療策略

在 AID 治療中，個性化治療是未來的發(fā)展方向。當明確致病 B 細胞的特征時，CAR T 細胞療法可實現(xiàn)精準治療，如針對天皰瘡的 desmoglein 3 靶向 CAR T 細胞療法和針對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的 BCMA CAR T 療法的研究。在常規(guī)治療中，優(yōu)化利妥昔單抗的使用方案、探索與其他藥物的聯(lián)合治療，如與 CD19/CD3 TCE 或 CAR T 細胞療法聯(lián)合，有望提高治療效果。同時，合理調(diào)整免疫抑制藥物的使用時機和劑量，對于增強 T 細胞功能、提高治療效果至關重要。

六、結(jié)論

CD19 CAR T 細胞療法和 CD19 - TCE 療法有望成為治療 AID 的革命性手段，為克服利妥昔單抗耐藥提供新途徑。TCE 憑借其合理的作用機制、便捷的使用方式和相對較低的成本，在難治性 AID 治療中展現(xiàn)出巨大潛力。然而，仍需進一步開展機制研究，尤其是在早期臨床試驗中，以優(yōu)化 TCE 與標準治療方案的聯(lián)合應用，為 AID 患者帶來更好的治療效果。

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。