撰文 | Qi

癌癥的發生是體細胞突變與遺傳因素共同作用的結果。過去十年，癌癥基因組學研究主要集中在體細胞突變（如TP53、KRAS等驅動基因），而種系變異（germline variants）對癌癥的貢獻卻總被忽視。事實上，每個人的基因組中攜帶數百萬種系變異，它們可能通過以下途徑影響癌癥：1）直接致癌風險：如BRCA1/2的致病突變導致乳腺癌和卵巢癌風險顯著升高，2）調控腫瘤微環境：影響免疫應答或代謝通路，3）修飾蛋白質功能：通過改變蛋白質穩定性、翻譯后修飾（PTM）或等位基因特異性表達（ASE）。

研究表明許多常見種系變異調節特定組織和腫瘤中基因的近端和遠端表達，并具有潛在的疊加效應。隨著測序技術的進步，目前已能鑒定出與組織特異性、腫瘤免疫微環境、突變負荷、雜合性缺失（LOH）以及癌癥發病年齡等臨床變量相關的罕見低頻變異（MAF < 1%）【1-4】。然而，人們對種系變異對癌癥蛋白質組和翻譯后修飾（PTM）景觀的影響，特別是對致癌信號通路及其對癌癥形成和進化的影響還知之甚少。

近日，來自華盛頓大學的Li Ding團隊等在Cell雜志上合作發表了文章Precision proteogenomics reveals pan-cancer impact of germline variants，他們整合了全外顯子測序（WES）、全基因組測序（WGS）、轉錄組、蛋白質組、磷酸化蛋白質組和乙酰化組數據，開發了“精準肽段組學”（precision peptidomics）技術，將種系變異映射到患者特異性肽段上，并分析其對蛋白質穩定性、翻譯后修飾、等位基因特異性表達和蛋白質結構等方面的作用，強調了種系遺傳學對癌癥異質性和高通量精確肽組學的貢獻。

該團隊對1064例患者的WES數據進行分析，共檢測到185724997個種系變異，其中27104152個位于編碼區。通過頻率和功能注釋，變異被分為三類：1）罕見變異（MAF ≤ 0.05%）：如BRCA1截短突變，2）低頻變異（0.05% < MAF < 1%），如MAP2K2 P298L，3）常見變異（MAF ≥ 1%）：如ERCC2 K751Q（與DNA修復缺陷相關）。隨后，該團隊為每位患者構建包含其種系變異的參考蛋白質序列，即個性化蛋白質數據庫，在18599個變異中，發現1828個同時影響蛋白質、磷酸化和乙酰化，以及78%的磷酸化位點和84%的乙酰化位點附近存在種系變異，例如DEPTOR S389N導致mTOR通路抑制蛋白DEPTOR穩定性增加，進而降低下游與腫瘤生長相關的EIF4EBP1的磷酸化水平。

通過AlphaFold2預測蛋白質結構，該團隊發現種系變異即使與PTM位點線性距離較遠，也可能通過三維空間接近性影響功能，例如遠端的罕見變異TP53 R273H會引起TP53-DNA結合能力下降，促進癌細胞存活。QTL（數量性狀位點）分析結果顯示HLA-DQB1和ERAP2等基因的表達受種系變異調控，且與患者的總生存率呈正相關。

綜上，這項研究利用精準肽段組學系統解析了種系變異如何通過蛋白質組重塑驅動癌癥異質性，并鑒定出34個新的致病變異，可用于遺傳咨詢，但由于該研究當前以歐洲裔為主，未來應擴大樣本覆蓋更多族裔，并進一步探索變異在單細胞層面的異質性影響。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.026

制版人： 十一

參考文獻

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