撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近年來，美國 FDA 批準了多款CAR-T 細胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤等血液類腫瘤，展現了強大的治療效果。然而，其在實體瘤中的應用受到靶向正常組織的脫靶毒性、抗原異質性以及難以同時克服腫瘤微環境中多種不同耐藥機制的限制，導致抗腫瘤活性不足。

2025 年 6 月 4 日，干細胞治療公司Fate Therapeutics在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發表了題為：Preferential tumor targeting of HER2 by iPSC-derived CAR T cells engineered to overcome multiple barriers to solid tumor efficacy 的研究論文。

該研究開發了一種 iPSC 來源的 CAR-T細胞，能夠優先靶向 HER2 陽性腫瘤，并通過多重基因編輯和多重基因工程修飾，克服了 CAR-T 細胞療法在實體瘤治療中面臨的多個障礙。

在這項最新研究中，研究團隊我開發了一種誘導多能干細胞（iPSC）來源的“現貨型”同種異體 CAR-T 細胞，它表達了靶向人表皮生長因子受體-2（HER2）的 CAR，從而能夠區分腫瘤細胞與正常細胞，并能檢測截短和錯誤折疊的 HER2，還進行了多重基因編輯設計（敲除引起免疫排斥的 TRAC 基因 和 引起 T 細胞耗竭的 CD38 基因），并通過多重工程化修飾，以解決 CAR-T 細胞在實體瘤中的障礙，從而實現最大程度的治療效果。

結果顯示，iPSC 來源的、HER2 靶向的 CAR-T 細胞在體外和體內環境中均保持了強大的 HER2 特異性抗腫瘤活性，且對 HER2 陽性的正常細胞的細胞溶解性靶向作用有限。與治療性抗體相結合，通過 CAR 和高親和力、不可切割的 CD16a Fc 受體實現了全面的多抗原靶向。

此外，研究團隊還對上述 CAR-T 細胞進行了多重工程化修飾，使其表達了 IL-7R 融合蛋白（提高 iPSC 來源的 CAR-T 細胞在體內的持久性）、TGF-β-IL-18R（抵抗 TGF-β 介導的免疫抑制性腫瘤微環境）以及 CXCR2（促進 CAR-T 細胞向實體瘤組織中特異性遷移），從而幫助克服 CAR-T 細胞在實體瘤中的障礙。

該研究的亮點：

• HER2 靶向的 CAR 對腫瘤細胞和正常細胞差異識別；

• 對 iPSC 進行多重編輯以生成具有均勻轉基因表達的 H2-7E 細胞；

• H2-7E 通過 HER2-CAR 和人源化 CD16（hnCD16）介導多抗原腫瘤靶向作用；

• H2-7E 表現出更強的持久性、更優的向實體瘤遷移的能力以及對 TGF-β 介導的抑制性腫瘤微環境的抗性。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00187-0