新一代抗體藥物時代已然到來，抗體藥物在靶向性、偶聯性等方面都取得了顯著進展。通過將抗體藥物與其它分子進行偶聯，形成協同作用，不僅提高了藥物的有效性，還增強了安全性，并且在給藥方式上也有了諸多創新。這些進步不斷擴展了抗體藥物的治療領域，使其在多種疾病的治療中展現出巨大潛力。2025年5月8日，博安和再生元公布了與GLP-1相關的抗體偶聯藥物專利，為糖尿病等疾病的治療帶來了新的希望。

博安和再生元專利信息

博安的設計思路：GIPR阻斷型抗體偶聯藥物

腸促胰島素由腸道內分泌細胞產生，包含GIP和GLP-1。GLP-1可刺激胰島素分泌降血糖，減少食物攝取和延緩胃排空以控制體重；GIP促進脂肪存儲和胰島素分泌，與肥胖正相關。GIPR是GIP的受體，其抑制劑可降低體重。目前針對GIP、GLP-1或GIPR靶點的產品在減重和改善糖尿病方面效果顯著，開發抗GIPR抗體及雙靶點偶聯物對相關藥物開發意義重大。

基于此，博安開展了針對GIPR的抗體的研究。首先，博安將全人抗體轉基因小鼠進行免疫，并通過噬菌體庫的建立最終篩選到了四株人源化抗體。

然后，將V區構建到載體pCDNA3.4上（載體帶有抗體輕重鏈恒定區核酸序列），再對上述抗體進行表征，結合下表5，7，8可以看出，編號為BA191、CE947、CE560和CA360的實驗組抗體均表現出優于對照組2G10的細胞水平阻斷活性，四株抗體的親和力均達到nM水平。

隨后，博安優選了其中三個抗體進行藥代動力學分析（下圖），觀察到CE947、CE560和CA360在體內均表現出良好的穩定性。（KD值越小意味著親和力越強，由表6看出，BA191、CE947、CE560以及 CA 360比對照組對hGIPR-His蛋白具有更高的親和力，博安選擇了四個抗體中親和力前三的抗體進行了PK實驗）

接下來，在抗體偶聯方面，博安將抗體的第272位或339位的氨基酸突變成Cys用于偶聯并進行了測試。

通過對不同位點的偶聯效率比較（下圖），發現339位點的突變的偶聯效率更好，并且無明顯聚集，單體率更高。

更進一步地，博安檢測了抗體偶聯linker-GLP-1后4℃條件下的聚集風險，結果顯示4度放置3天后，CA360的蛋白減少的比例最少（下圖）。

接下來，博安在DIO野生小鼠中測試了GIPR抗體偶聯物的活性，結果表明339位點的L1-P1組合的減重效果最優秀（下圖）。

于是，博安選擇將上圖中優選的兩種GIPR抗體偶聯物（兩個加粗字體）進行的GLP-1R激活活性的比較（下圖），發現CA360和2G10的兩種偶聯物基本一致。

GIPR抗體偶聯物在hGIPR-DIO小鼠體內PK參數結果顯示（下圖），CA360-339-L4-P1的穩定性優于其他組合，最終應選擇該偶聯物為產品的最終結構。

以上就是博安針對GIPR阻斷型抗體偶聯藥物篩選的設計構思！

再生元的設計思路：GLP-1R激動型抗體偶聯藥物

再生元在近期公布的專利中，展現了其設計GLP-1R的激動型抗體偶聯物的技術細節。

再生元偶聯抗體偶聯示意圖

【該專利的前半部分用了大量的篇幅描述其偶聯物的合成與檢測，感興趣的朋友可以自行查閱該專利： WO2025096921A1】

再生元主要選擇了三株抗體和三種偶聯物進行了組合（見下表）。

接下來，再生元做了活性測試，發現這些偶聯物和GLP-1（7-36）的活性基本一致（如下圖）。

在抗體偶聯方面，再生元采用的偶聯方式是在輕鏈的N端添加LLQGSG標簽，再利用基于mTG的方式進行定點偶聯，DAR為2（如下圖）。

在體重減重的實驗結果中，看到搭載M6324的偶聯物的減重效果最優秀。

以上就是再生元的 GLP-1R的 激動型抗體偶聯藥物的構建與篩選設計構思！

最后，期待二者的相關產品能夠早日進入臨床，也期待著在代謝領域能夠展現出好的藥物效果。

參考專利：WO2025096921A1；WO2025092705A1

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