撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

以 抗 PD-1 單抗，抗 PD-L1 單抗為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法徹底改變了癌癥治療格局。目前，全球已有十余種抗 PD-1/PD-L1 抗體藥上市，覆蓋 70 余種癌癥，成為癌癥治療領域的里程碑藥物。然而，大多數癌癥患者對 ICB 療法無響應，或很快產生耐藥性。這些免疫療法的效果取決于樹突狀細胞（DC）介導的腫瘤抗原呈遞、T 細胞的啟動和激活。然而，樹突狀細胞中的關鍵轉錄因子與 ICB 療法效果之間的關系，目前仍不清楚。

2025 年 5 月 14 日，密歇根大學安娜堡分校鄒偉平教授、王少萌教授團隊合作，在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為 ： STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity 的研究論文，論文第一作者周佳佳博士即將入職南京大學，任獨立研究員、博士生導師。

該研究證實 ，STAT5與STAT3之間的平衡塑造了樹突狀細胞（DC）的功能和腫瘤免疫反應，在這一發現的基礎上，開發了靶向 STAT3 的PROTAC（蛋白靶向降解嵌合體）， 可作為單一療法治療多種腫瘤類型，還能使腫瘤對免疫檢查點阻斷（ICB）療法敏感。

免疫療法，包括免疫檢查點阻斷（ICB）療法和 T 細胞療法，通過利用免疫系統來清除癌細胞。然而，大多數癌癥患者要么對免疫檢查點阻斷（ICB）療法響應不佳，要么會產生治療耐藥性。

新出現的證據表明，在腫瘤微環境（TME）中樹突狀細胞（DC）數量有限且功能受損的患者中，免疫檢查點阻斷（ICB）難以引發強烈的免疫反應。樹突狀細胞（DC）通過呈遞腫瘤抗原，從而啟動并激活 T 細胞，進而驅動抗腫瘤免疫反應。與此一致的是，1 型樹突狀細胞（DC1）浸潤增加與癌癥患者的生存期延長相關。然而，腫瘤微環境（TME）可能會阻礙 DC1 的成熟和功能，部分原因在于破壞性的環境信號。

因此，了解腫瘤微環境（TME）中樹突狀細胞表型的形成機制，并探索增強 1 型樹突狀細胞（DC1）功能的策略，對于開發更有效的癌癥免疫療法至關重要。

STAT 信號通路的改變，對腫瘤微環境（TME）中的抗腫瘤反應產生深遠影響。例如，STAT3常被激活，并在腫瘤微環境中介導免疫抑制。STAT3 的激活會導致多種促腫瘤因子的產生，包括血管內皮生長因子（VEGF）和白細胞介素-6（IL-6），從而阻礙樹突狀細胞（DC）的成熟和功能。此外，STAT3 信號轉導能夠抑制輔助性 T 細胞 1 型（TH1）型趨化因子的表達，并抑制樹突狀細胞向腫瘤的遷移，從而導致 T 細胞被排除在腫瘤微環境之外。

相比之下，STAT5會在諸如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和白細胞介素-2（IL-2）等細胞因子信號的刺激下被激活，并在抗腫瘤免疫反應中發揮積極作用。

在此基礎上，研究團隊推測，樹突狀細胞（DC）中 STAT5 和 STAT3 轉錄通路之間的平衡，可能會影響腫瘤微環境（TME）中不同免疫反應的命運，從而決定癌癥患者對免疫檢查點阻斷（ICB）療法的響應。

在這項新研究中，研究團隊分析了接受免疫檢查點阻斷（ICB）療法的癌癥患者腫瘤組織的單細胞和批量 RNA 測序數據集。他們發現，在1 型樹突狀細胞（DC1）中，STAT5和STAT3的轉錄通路與 T 細胞免疫相關，并且與接受 ICB 療法的患者的臨床結局有關。通過基因敲除和藥物抑制 STAT3 信號轉導，可激活 DC1 并引發強烈的抗腫瘤 T 細胞免疫反應。此外，研究團隊還提供了概念驗證，表明 STAT3 的藥物降解可作為單一療法治療多種腫瘤類型，并使腫瘤對 ICB 療法敏感。

具體來說，該研究發現，免疫檢查點阻斷（ICB）療法會重編程了樹突狀細胞（DC）中 STAT3 和 STAT5 轉錄通路之間的相互作用，從而激活 T 細胞免疫并使免疫檢查點阻斷發揮療效。從機制上講，STAT3 抑制了 JAK2 和 STAT5 的轉錄通路，從而決定了樹突狀細胞功能的命運。

由于 STAT3 在腫瘤微環境（TME）中常常被激活，研究團隊開發了兩種不同的靶向 STAT3 的PROTAC降解劑——SD-36 和 SD-2301。尤其是SD-2301，能夠高效降解樹突狀細胞中的 STAT3 蛋白，并重編程樹突狀細胞的轉錄網絡，使其向免疫原性轉變。在小鼠體內，SD-2301單藥治療對晚期腫瘤以及對 ICB 療法耐藥的腫瘤均有效，且無毒性。因此，STAT3 和 STAT5 轉錄通路之間的動態平衡決定了腫瘤微環境中樹突狀細胞的表型，而 STAT3 降解劑有望用于癌癥免疫治療。

總的來說，該研究首次揭示了免疫檢查點阻斷（ICB）療法通過重塑樹突狀細胞（DC）中 STAT3 和 STAT5 信號通路之間的動態平衡，有效激活 T 細胞介導的抗腫瘤免疫應答。研究團隊還進一步開發了靶向 STAT3 的 PROTAC 降解劑，為腫瘤免疫治療開辟了全新的治療路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09000-3