撰文| Qi

強(qiáng)迫癥（ Obsessive-Compulsive Disorder,OCD）是一種常見(jiàn)的精神障礙，全球約 1%-3% 的人口受其影響。患者會(huì)經(jīng)歷反復(fù)出現(xiàn)的強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。盡管環(huán)境因素（如壓力或創(chuàng)傷）可能誘發(fā) OCD ，但研究表明，遺傳因素在其發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)， OCD 的遺傳率在 27%-65% 之間，但具體的遺傳機(jī)制尚不明確【1, 2】。早期的全基因組關(guān)聯(lián)研究（ GWAS ）樣本量有限，僅能識(shí)別少數(shù)顯著關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)。隨著基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步和大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，現(xiàn)在能更全面地探索 OCD 的遺傳基礎(chǔ)。

近日，來(lái)自德國(guó)慕尼黑大學(xué)的ManuelMattheisen團(tuán)隊(duì)在Nature Genetics雜志上發(fā)表了一篇題為Genome-wide analyses identify 30 loci associated with obsessive–compulsive disorder的文章，他們通過(guò)對(duì)53660名OCD患者和2044417名健康對(duì)照者的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，成功鑒定出30個(gè)與OCD顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)，并揭示了其潛在的生物學(xué)機(jī)制。

該團(tuán)隊(duì) 整合了全球 28 個(gè)歐洲血統(tǒng)的 OCD 研究隊(duì)列，病例的確定在不同隊(duì)列中有所不同， 比如 由臨床環(huán)境中的醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員確定（ 18 個(gè)隊(duì)列， n= 9089 例）， 或 從健康記錄或生物 數(shù)據(jù)庫(kù) 中確定（ 7 個(gè)隊(duì)列， n= 9138 例） 等。 所有數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制，確保基因型準(zhǔn)確性和人群同質(zhì)性。 該 研究采用逆方差加權(quán)薈萃分析（ METAL ）和連鎖不平衡評(píng)分回歸（ LDSC ）等方法，以識(shí)別 OCD 相關(guān)的遺傳變異。 結(jié)果共鑒定出 30 個(gè)獨(dú)立的基因位點(diǎn)，其中 rs78587207 （ chr11q21 ） 是最顯著的位點(diǎn)，與神經(jīng)質(zhì)和抑郁癥狀相關(guān)，編碼細(xì)胞黏附分子的 CTNND1 基因 的表達(dá) 下調(diào)與 OCD 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，主要組織相容性復(fù)合體的多個(gè)基因與 OCD 相關(guān)，提示免疫系統(tǒng)可能參與 OCD 的發(fā)病機(jī)制。

通過(guò)多組學(xué)整合分析， 該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn) WDR6 和 DALRD3 在神經(jīng)發(fā)育中起關(guān)鍵作用，可能與 OCD 的病理機(jī)制相關(guān)。 CTNND1 的蛋白質(zhì)表達(dá)在 OCD 患者的前額葉皮層中顯著降低，影響神經(jīng)元連接， 而 多巴胺能神經(jīng)元（尤其是 D1/D2 受體 神經(jīng)元）的異常活動(dòng)可能驅(qū)動(dòng) OCD 的強(qiáng)迫行為。 此外，該團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了 跨表型遺傳分析，發(fā)現(xiàn) OCD 與多種精神疾病共享遺傳風(fēng)險(xiǎn)， 比如與 焦慮癥、抑郁癥、厭食癥 的發(fā)生存在顯著的遺傳相關(guān)性，但與 炎癥性腸病（如克羅恩病） 存在負(fù)相關(guān)。

綜上，這項(xiàng)工作系統(tǒng)性地揭示了30個(gè)OCD關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)及其潛在的生物學(xué)機(jī)制，有助于幫助臨床基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）預(yù)測(cè)個(gè)體化治療反應(yīng)，也為開(kāi)發(fā)新型療法鋪平了道路。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02189-z

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Pauls , D. L. The genetics of obsessive compulsive disorder: a review of the evidence.Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet.148, 133 – 139 (2008).

2. van Grootheest , D. S., Cath, D. C., Beekman, A. T. & Boomsma , D. I. Twin studies on obsessive – compulsive disorder: a review.Twin Res. Hum. Genet. 8, 450 – 458 (2005).

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