導讀

近日，美國普渡大學Christopher Uyeda團隊報道了一種鎳催化亞乙烯基（vinylidene）和1,3-二烯的不對稱分子內[4+1]-環加成反應，合成了一系列[4.3.0]-氮雜雙環產物。其中，關鍵的亞乙烯基中間體由1,1-二氯烯烴前體經還原反應生成。DFT研究表明，其與1,3-二烯的反應通過分步過程進行：包括[2+2]-環加成、1,3-遷移和還原消除。此外，該環加成產物的結構中包含具有空間差異的三取代與四取代烯烴，可通過選擇性官能團化實現多種萜類生物堿天然產物的發散性合成，包括7-epi-Incarvilline、Hydroxyincarvilline、Isoincarvilline、Incarvilline、Tecomanine、5-Hydroxyskytanthine和Tecostanine。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.5c04607

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

目前，已知有超過50種植物來源的單萜生物堿天然產物，它們具有共同的保守的氮雜雙環[4.3.0]骨架，但在立體化學構型及氧化修飾模式上存在差異（Figure 1A）。其中，備受關注的化合物是Incarvillateine（1），該分子展現出強效鎮痛活性，且是傳統中藥野生植物角蒿（Incarvillea sinensis）的活性成分。針對Incarvilline（2）其結構緊湊但立體化學復雜的雙環核心，目前已開發了多種合成策略（Figure 1B）。在首例不對稱合成中，Kibayashi課題組（J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 16553.）利用環戊烯酮（7）的分子內Heck偶聯反應構建了哌啶環。隨后，Bergman與Ellman課題組（J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 6316.）開發的合成路線則依賴銠催化的非對映選擇性C?H活化生成環戊烷骨架。然而，上述方法及所有其他已知合成策略中，[4.3.0]-氮雜雙環均通過多步反應構建，且立體生成中心與氧化修飾模式需在合成早期階段確立。由此可見，若要合成該家族其他成員化合物，需通過從頭合成并可能依賴全新的成環策略。相比之下，生物合成路徑的設想則提出：環烯醚萜骨架（9，iridoid）可通過酶促過程直接由無環前體8-Oxogeranial（8）組裝而成。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

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Uyeda團隊假設，利用不對稱分子內[4+1]環加成反應，有望通過單步轉化直接構建完整的[4.3.0]-氮雜雙環骨架。對于含環己烷的稠合雙環骨架，I型分子內Diels?Alder反應因其在逆合成分析中可同時切斷中心鍵與外圍鍵、生成無環前體的特性，是最簡單的策略。而與之類似的分子內[4+1]-環加成反應，雖理論上可構建[n.3.0]型雙環骨架，但此類方法在天然產物全合成中迄今未見報道。近日，美國普渡大學Christopher Uyeda團隊報道了一種鎳催化不對稱分子內[4+1]-環加成反應，合成了一系列[4.3.0]-氮雜雙環產物。該環加成產物可作為通用前體，通過對其空間差異化的三取代與四取代烯烴進行區域與立體選擇性官能團化，進而制備六種單萜生物堿（Figure 2A）。

(?)-Incarvillateine（1）的形式全合成（Figure 2B）。酰胺衍生物（12）和醇衍生物（13）在DIAD/PPh3條件下進行Mitsunobu反應，可制備所需的環加成前體（10），收率為85%。通過對配體的篩選后發現，環加成前體（10）在indPyBox/Ni(dme)Cl2條件下，可順利進行不對稱分子內[4+1]-環加成反應，可以52%的收率得到氮雜雙環中間體（11），ee為91%。值得注意的是，單鎳催化劑在分子間[4+1]-環加成反應中完全無效。中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷在NaBO3條件下進行硼氫化-氧化反應，可以78%的收率得到醇中間體（14），幾乎具有完全的區域和非對映選擇性。中間體（14）經進一步的Ts基團脫保護與還原胺化反應，可以兩步58%的總收率得到中間體（15）。中間體（15）在Pt/C/H2條件下進行氫化反應，可以65%的收率得到(+)-7-epi-Incarvilline（16），dr > 20:1。(+)-7-epi-Incarvilline（16）作為合成(?)-Incarvillateine（1）的前體。

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關鍵[4+1]環加成步驟的DFT模型研究表明，假定的鎳亞乙烯基中間體與1,3-二烯烴加成時可能存在兩種可行的路徑，即協同[4+2]環加成或分步[2+2]環加成與隨后的1,3-遷移（Figure 3A）。在[4+2]環加成路徑中，生成S-對映體產物的過渡態更為有利，而導致次要R-對映異構體的相應過渡態則不受青睞。對于[2+2]環加成路徑，pro-S過渡態能障更低，pro-R過渡態同樣不受青睞。因此，DFT計算支持[2+2]-環加成機理。其次，1,3-二烯的Z-和E-立體異構體，均可匯聚為相同對映異構體的環加合物(S)-11（Figure 3B）。同時，10-Z未能異構化為10-E。此外，使用10-E和10-Z的1:1混合物進行反應時，觀察到兩種非對映異構體以幾乎相同的速率反應（Figure 3C）。最后，作者提出了一種合理[4+1]-環加成的反應機理（Figure 3D）。通過一系列的C?Cl氧化加成和Zn還原步驟，生成亞乙烯基鎳配合物（20-iii）。配合物（20-iii）與1,3-二烯烴近端雙鍵發生的[2+2]環加成反應，生成四元金屬環中間體（20-v）。在優勢過渡態中，亞乙烯基單元與1,3-二烯烴上的甲基取代基能夠進入配體茚基未占據的空間象限。20-v經1,3-異構化生成20-vii的過程具有熱力學優勢，隨后通過C?C還原消除，從而獲得最終的環加成產物。

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(?)-Hydroxyincarvilline（5）的合成（Figure 4A）。氮雜雙環中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷在NaBO3條件下進行硼氫化-氧化反應，可以78%的收率得到醇中間體（14），幾乎具有完全的區域和非對映選擇性。醇中間體（14）在DIAD/PPh3條件下進行Mitsunobu反應，可以96%的收率得到乙酸酯中間體（21）。中間體（21）通過氧氣進行氧化，并使用NaBH4原位還原過氧化物中間體，可以44%的收率得到烯丙醇中間體（22）。通過對氫化條件的篩選后發現，中間體（22）在Pt?Ni/SiO2/H2條件進行氫化反應，可以80%的收率得到中間體（23），dr為7:1。中間體（23）經脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步60%的總收率得到(?)-Hydroxyincarvilline（5）。

(?)-Isoincarvilline（27）和(?)-Incarvilline（2）的全合成（Figure 4A）。四取代烯烴（21）很容易進行催化氫化反應，在Pd(OH)2/C/H2條件下可生成非對映異構體25和26（比例為2:1），而在Pt/C條件下可進行非對映選擇性翻轉生成非對映異構體25和26（比例為1:3）（Figure 4B）。同時，四取代烯烴（21）在反應性較低的Pd/C條件下反應，可生成單一非對映異構體的烯胺中間體（24），以及中間體25和26。并且，中間體（24）在Pd(OH)2/C/H2或Pt/C條件下均可進行氫化反應，生成氫化混合物25和26。四取代烯烴（21）的氘代實驗結果表明，異構化是不可逆的。中間體（25）經脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步64%的總收率得到(?)-Isoincarvilline（27）。中間體（25）經脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步67%的總收率得到(?)-Incarvilline（2）。

(?)-Tecomanine（4）的全合成（Figure 4A）。醇中間體（14）在DMP條件下進行氧化，可以78%的收率得到酮中間體（28）。酮中間體（28）在酸性條件下進行異構化，可以72%的收率得到共軛烯酮中間體（29），dr為7:1。中間體（29）經進一步的還原、脫保護、N-甲基化與氧化反應，可以三步47%的總收率得到(?)-Tecomanine（4）。

(?)-5-Hydroxyskytanthine（33）與(+)-Tecostanine（6）的全合成（Figure 4A）。氮雜雙環中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷經硼氫化以及自由基脫硼化反應，可以58%的收率得到中間體（31），幾乎具有完全的區域和非對映選擇性。中間體（31）通過氧氣進行氧化，并使用NaBH4原位還原過氧化物中間體，可以42%的收率得到烯丙醇中間體（32）。中間體（32）在Pt?Ni/SiO2條件下進行氫化，可以89%的收率得到非對映異構體中間體（dr為3:1），其經進一步的脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步61%的總收率得到(?)-5-Hydroxyskytanthine（33）。或者，中間體（32）在ReO3OSiPh3條件下進行烯丙基轉位反應，可以80%的收率得到熱力學上更有利的四取代烯烴中間體（34）。中間體（34）在Pt?Ni/SiO2條件下進行氫化，可以60%的收率得到非對映異構體中間體（dr > 20:1），其經進一步的脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步56%的總收率得到(+)-Tecostanine（6）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

Christopher Uyeda團隊報道了一種鎳催化亞乙烯基和1,3-二烯的不對稱分子內[4+1]-環加成反應，合成了一系列[4.3.0]-氮雜雙環產物，反應成功的關鍵在于篩選出耐受目標分子中甲基化模式的單鎳催化劑，其可精準調控環加成過程中的立體化學選擇性。所得環加成產物含有兩個空間差異性顯著的烯烴位點，通過區域選擇性和非對映選擇性官能團化，可以發散性方式高效制備該天然產物家族的六種成員。

文獻詳情：

A Catalytic Asymmetric Intramolecular [4 + 1]-Cycloaddition for theTotal Synthesis of Terpene Alkaloid Natural Products.

Wen Xiu, Calvin D. Huffman, William A. Swann, Christina W. Li, Christopher Uyeda*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c04607

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