帕金森病（PD）是一種常見的神經退行性疾病，其特征在于黑質致密部（SNpc）多巴胺能（DAergic）神經元的選擇性退化以及錯誤折疊的α-突觸核蛋白（α-Syn）在神經元內的積累。全球有超過六百萬人受到影響，帕金森病已成為與神經系統疾病相關的致殘主要原因，構成了重大的公共衛生挑戰。然而，目前尚無治愈帕金森病的方法。雖然多巴胺替代療法仍然是帕金森病治療的基石，但它并不能減緩疾病的進展，這凸顯了對新型治療靶點和候選藥物的迫切需求。

2025年5月23日，第四軍醫大學唐都醫院藥學部招明高團隊在Journal of Advanced Research上發表了題為“Targeting the bile acid receptor TGR5 with Gentiopicroside to activate Nrf2 antioxidant signaling and mitigate Parkinson’s disease in an MPTP mouse model”的研究論文。本研究 證明龍膽苦苷（GPS）通過激活 TGR5 增強了 Nrf2 抗氧化途徑并改善了 PD 細胞和動物模型中的神經退行性變。研究強調了 TGR5 受體在 PD 發病機制中的重要作用，并介紹了 GPS 作為潛在的 TGR5 激動劑，為氧化應激的調節和 PD 治療候選藥物的開發提供了新見解。

Highlights：

• GPS 減弱了MPTP/MPP+誘導的 PD 模型中多巴胺能神經元的損失。

• GPS 減輕了神經毒素刺激的氧化應激和線粒體功能障礙。

• GPS 直接靶向膽汁酸受體 TGR5 以增強 Nrf2 抗氧化信號。

• TGR5 的激活為 PD 的治療提供了一種新的治療方法。

以下是部分關鍵研究結果：

1.GPS 改善 MPTP 誘導的 PD 小鼠的運動缺陷和多巴胺能神經變性

• MPTP 注射導致運動和協調能力的顯著損害，曠場測試期間總行進距離減少，旋轉測試中下降潛伏期減少，以及桿測試中轉彎時間和總時間增加。GPS （25 和 50 mg/kg） 治療顯著減輕了 MPTP-PD 小鼠的這些運動功能障礙

2.GPS 減弱了 MPP 誘導的 SH-SY5Y 細胞神經毒性

3.GPS 對 MPP 處理的 SH-SY5Y 細胞轉錄譜分析的影響

• RNA 測序分析以研究與 GPS 在 PD 中的神經保護作用相關的機制。 將對照細胞與用 MPP 處理的細胞進行比較，共鑒定出 1918 個差異表達基因 （DEG）。與 MPP 組相比，GPS 處理鑒定出 733 個 DEGs，包括 598 個下調和 135 個上調。GO 和KEGG富集分析顯示，GPS 增加了與 G 蛋白偶聯受體信號通路、cAMP 信號傳導、多巴胺代謝和活性氧代謝過程相關的基因的表達。相反，GPS 處理后，與轉錄調控、內質網應激、信號轉導和凋亡過程相關的基因下調

• ，利用 GeneMANIA 數據庫進行的網絡分析預測了上述基因編碼的蛋白質之間的功能相互作用。這些結果支持 G 蛋白偶聯受體信號傳導和 Nrf2 抗氧化信號傳導對于闡明 GPS 對 PD 的潛在影響可能至關重要

4.GPS 在 MPP 誘導的 SH-SY5Y 細胞中激活 Nrf2/HO-1 抗氧化途徑

5.GPS 靶向并激活膽汁酸受體 TGR5

• 分子對接、分子動力學模擬

• 細胞熱位移檢測分析、微量熱泳

6.GPS 通過 TGR5/cAMP/Nrf2 通路改善神經元損傷和氧化應激

• 使用特異性小干擾 RNA （siRNA） 來沉默 SH-SY5Y 細胞中的 TGR5，使用非靶向 siRNA 作為陰性對照 （NC）。TGR5 siRNA-981 （siTgr5-981） 具有最高的干擾效率

• TGR5 的敲除降低了 MPP 處理的 SH-SY5Y 細胞的活力，并抵消了 GPS 介導的對 MPP 誘導的神經毒性的保護作用

• 沉默 TGR5 加劇了 MPP 觸發的 ROS 生成，并阻斷了 GPS 抑制 ROS 積累的能力

• 轉染 TGR5 siRNA 后，GPS 對 MPP 暴露細胞中氧化還原穩態的恢復作用減弱

• TGR5 敲低顯著降低了 MPP 處理細胞中 Nrf2 蛋白的表達，并阻止了 GPS 誘導的 Nrf2 上調和核轉位

結 論

總體而言，本研究證明 GPS 顯著改善了 MPTP 誘導的 PD 小鼠模型中的運動缺陷和 DAergic 神經元丟失。從機制上講，GPS 直接靶向 TGR5 以激活 Nrf2/HO-1 通路，從而減少 ROS 的產生并減輕神經元中的氧化損傷和線粒體功能障礙。在 TGR5 敲除小鼠中 GPS 的抗 PD 作用的消除強調了 TGR5 在介導 GPS 神經保護作用中的重要作用。這項研究不僅將 GPS 定位為 PD 治療和開發新型 TGR5 激動劑的潛在候選藥物，而且還加深了我們對 TGR5 在神經退行性疾病中重要作用的理解。

中醫藥基礎科研服務及加群溝通：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。