高血壓是日常生活中常見的慢性疾病之一，未控制的高血壓是患者發(fā)病和死亡的主要原因。血管緊張素原是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的上游前體，是調(diào)節(jié)血壓的關(guān)鍵途徑。Zilebesiran是一種RNA干擾療法，靶向肝臟血管緊張素原的合成。此前研究結(jié)果表明，zilebesiran單次給藥可安全有效地降低血壓，并可持續(xù)維持血壓控制長達(dá)6個月。但zilebesiran聯(lián)合常用降壓藥的治療效果尚不明確。

近日，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（

JAMA

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JAMA

KARDIA-2是一項前瞻性、隨機(jī)、雙盲試驗，納入全球8個國家的150家醫(yī)學(xué)中心未受控制的高血壓患者（盡管已使用1種或2種降壓藥但診室坐位收縮壓仍在145~180 mmHg）或未經(jīng)治療的高血壓患者（診室坐位收縮壓155~180 mmHg）1491例，旨在評估zilebesiran聯(lián)合三種常用降壓藥（噻嗪類利尿劑吲達(dá)帕胺、鈣通道阻滯劑氨氯地平和血管緊張素受體阻滯劑奧美沙坦）的有效性和安全性。

患者先接受至少4周的開放標(biāo)簽導(dǎo)入治療（吲達(dá)帕胺2.5 mg、氨氯地平5 mg或奧美沙坦40 mg，均為每日一次），隨后篩選出663例24小時平均動態(tài)收縮壓在130~160 mmHg的患者，以1：1的比例將其隨機(jī)分配接受單次zilebesiran 600 mg（332例）或安慰劑（331例），均為皮下注射。主要終點是治療3個月時24小時平均動態(tài)收縮壓較基線的變化。

結(jié)果顯示，zilebesiran組聯(lián)合用藥組24小時平均動態(tài)收縮壓指標(biāo)的降壓效果均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合用藥組。具體而言，治療3個月時，相較于安慰劑聯(lián)合的對應(yīng)常用降壓藥，zilebesiran聯(lián)合吲達(dá)帕胺組24小時平均動態(tài)收縮壓較基線多降低了12.1 mmHg（95%CI：-16.5 mmHg ~-7.6 mmHg）、zilebesiran聯(lián)合氨氯地平組多降9.7 mmHg（95%CI：-12.9 mmHg~-6.6 mmHg）、zilebesiran聯(lián)合奧美沙坦組多降4.5 mmHg（95%CI：-8.2 mmHg~-0.8 mmHg），所有組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

▲從左至右，分別為zilebesiran或安慰劑聯(lián)合吲達(dá)帕胺、氨氯地平和奧美沙坦組24小時平均收縮壓變化情況對比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

在診室收縮壓方面，zilebesiran組聯(lián)合用藥組24小時平均動態(tài)收縮壓指標(biāo)的降壓效果也均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合用藥組。較于安慰劑聯(lián)合的對應(yīng)常用降壓藥，zilebesiran聯(lián)合吲達(dá)帕胺組24小時平均動態(tài)收縮壓較基線多降低了18.5 mmHg（95%CI：-22.8 mmHg ~-14.2 mmHg）、zilebesiran聯(lián)合氨氯地平組多降10.2 mmHg（95%CI：-13.4 mmHg~-6.9 mmHg）、zilebesiran聯(lián)合奧美沙坦組多降6.7 mmHg（95%CI：-10.2 mmHg ~-3.3 mmHg）。

▲從左至右，分別為zilebesiran或安慰劑聯(lián)合吲達(dá)帕胺、氨氯地平和奧美沙坦組診室收縮壓變化情況對比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

治療3~6個月時，相較于安慰劑聯(lián)合吲達(dá)帕胺組，zilebesiran聯(lián)合吲達(dá)帕胺組24小時動態(tài)收縮壓和診室收縮壓仍顯著多降低11 mmHg和13.6 mmHg；而相較于安慰劑聯(lián)合氨氯地平組，zilebesiran聯(lián)合氨氯地平組24小時動態(tài)收縮壓和診室收縮壓仍顯著多降低7.9 mmHg和8.6 mmHg，組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，換句話說，zilebesiran聯(lián)合吲達(dá)帕胺或氨氯地平的額外降壓效果維持至治療第6個月。但zilebesiran聯(lián)合奧美沙坦與安慰劑聯(lián)合奧美沙坦的降壓效果對比，在6個月時無顯著差異。

值得關(guān)注的是，zilebesiran與奧美沙坦聯(lián)用后24小時平均動態(tài)收縮壓額外降低4.5 mmHg，診室收縮壓額外降低6.7 mmHg。這一結(jié)果是對此前zilebesiran與厄貝沙坦（另一種血管緊張素受體阻滯劑）聯(lián)用帶來額外降壓結(jié)果的有利補(bǔ)充，提示相比于單用血管緊張素受體阻滯劑，二者聯(lián)用更可能達(dá)到抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的目的。

出于對低血壓、高鉀血癥和腎功能惡化等風(fēng)險的擔(dān)憂，既往指南并不推薦目前抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑與其他降壓藥聯(lián)用，而本次研究發(fā)現(xiàn)，zilebesiran與奧美沙坦和氨氯地平聯(lián)用后，上述不良事件發(fā)生率均相似且較低。但相比與另外兩種藥物聯(lián)用的效果，zilebesiran與奧美沙坦聯(lián)用后帶來的額外降壓更少，因此仍需開展更長時間的研究，并納入出現(xiàn)不良反應(yīng)風(fēng)險較高的患者群體，以明確zilebesiran與抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑聯(lián)用的有效性和安全性。

文章表示，考慮到臨床實踐中多數(shù)患者至少需要使用2種以上降壓藥才能達(dá)到降壓目標(biāo)，因此可考慮在臨床實踐中，將zilebesiran與噻嗪類利尿劑或鈣通道阻滯劑聯(lián)用，以實現(xiàn)更大的降壓目標(biāo)。

安全性方面，zilebesiran聯(lián)合用藥組的高鉀血癥（5.5%

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總之，這項研究證實在常用降壓治療的基礎(chǔ)上加用zilebesiran可帶來具有臨床意義的額外血壓下降，且單次聯(lián)合用藥即可顯著降壓。zilebesiran與吲達(dá)帕胺、氨氯地平聯(lián)用后帶來的血壓下降，可持續(xù)維持6個月。盡管仍需開展進(jìn)一步研究來明確zilebesiran的長期用藥安全性，但就現(xiàn)有已積累的數(shù)據(jù)結(jié)果來看，支持將靶向肝臟血管緊張素原的RNA干擾療法作為臨床降壓新策略。

JAMA

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參考資料

[1] Desai AS, Karns AD, Badariene J, et al. Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension: The KARDIA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 28, 2025. doi:10.1001/jama.2025.6681

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