近日，歌手陳奕迅因病毒感染臨時取消演唱會，隨后網(wǎng)絡(luò)傳出不實消息，甚至有人造謠其“腦死亡”，引發(fā)廣泛關(guān)注。今日，陳奕迅本人通過朋友圈公開澄清，謠言隨之被打破。然而，伴隨這一事件的討論，國內(nèi)新冠疫情也再度成為焦點(diǎn)。

新冠感染率顯著上升

根據(jù)中國疾控中心（CDC）4月監(jiān)測數(shù)據(jù)：

門急診病例：新冠病毒檢測陽性率從7.5%升至16.2%，連續(xù)三周超過鼻病毒和流感病毒，成為當(dāng)前最主要的呼吸道病原體。

住院病例：新冠陽性率由3.3%增長至6.3%，同樣居于首位，顯示感染人數(shù)及重癥風(fēng)險有所上升。

自新冠疫情暴發(fā)以來，全球累計確診病例超6.51億例COVID-19病例，其中約10%（6500萬）的嚴(yán)重SARS-CoV-2感染者出現(xiàn)“長新冠”（Long COVID）癥狀，部分人甚至已持續(xù)四年以上。

“長新冠”表現(xiàn)多樣，可能包括：疲勞、呼吸困難、認(rèn)知障礙（如“腦霧”）、心血管或神經(jīng)系統(tǒng)問題，癥狀可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月，甚至更久，且個體差異較大。

新冠損害不同器官的機(jī)制

新冠病毒通過結(jié)合宿主受體介導(dǎo)膜融合與病毒侵入，主要感染肺泡中表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞。病毒侵入機(jī)體后快速復(fù)制，觸發(fā)強(qiáng)烈的免疫炎癥反應(yīng)：新冠病毒以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2為受體感染人體細(xì)胞，導(dǎo)致宿主出現(xiàn)病理性變化。肺組織中存在豐富的腎素-血管緊張素系統(tǒng)組分，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2是肺部組織特異性的蛋白，主要存在于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中，在細(xì)支氣管上皮細(xì)胞中的表達(dá)程度略低，在小動脈平滑肌細(xì)胞中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達(dá)水平較高，因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的定位提示，可作為肺部疾病治療的靶點(diǎn)。

1免疫調(diào)節(jié)功能

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力包括免疫支持作用和免疫抑制作用。在炎癥因子的刺激下，MSCs會產(chǎn)生大量的免疫調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞活化因子和生長因子，這些因子能夠調(diào)節(jié)組織免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)組織修復(fù)。這種免疫調(diào)節(jié)功能在多種疾病的臨床研究中顯示出積極作用[2]。

2外泌體的作用

外泌體是由活細(xì)胞分泌的一種脂質(zhì)囊泡，直徑約為30~150納米。它們可以攜帶多種蛋白質(zhì)、脂類、RNA等重要信息，作為信號分子傳遞給其他細(xì)胞，從而改變其他細(xì)胞的功能。外泌體的這些特性使其成為一種極具潛力的無細(xì)胞治療工具[1]。

3免疫啟動階段的具體作用

在免疫啟動階段，外泌體可以通過以下幾種方式發(fā)揮作用：

（1）傳遞信號分子：外泌體可以攜帶并傳遞多種信號分子，如蛋白質(zhì)、RNA等，這些分子可以影響其他細(xì)胞的功能，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

（2）調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：外泌體可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而減輕炎癥對組織的損傷。

（3）促進(jìn)組織修復(fù)：外泌體可以促進(jìn)組織修復(fù)，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，從而加速組織的恢復(fù)。

干細(xì)胞外泌體肺部重建機(jī)制

1抗炎及組織修復(fù)功能

干細(xì)胞外泌體通過霧化吸入方式可以直接抵達(dá)肺部，發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎及組織修復(fù)功能。它們攜帶著豐富的生物活性分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、促進(jìn)組織修復(fù)和再生。這些生物活性分子通過信號傳導(dǎo)途徑，可以減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺部組織的修復(fù)和再生，從而實現(xiàn)肺部的重建。

2促進(jìn)血管生成

干細(xì)胞外泌體中含有多種促進(jìn)血管生成的因子，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。這些因子可以激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，在缺血區(qū)域形成新的微血管網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)心肌組織的血液供應(yīng)。雖然這一機(jī)制主要應(yīng)用于心臟修復(fù)，但在肺部重建中也可能發(fā)揮作用，尤其是在肺部血管受損的情況下。

3免疫調(diào)節(jié)作用

干細(xì)胞外泌體還具備出色的免疫調(diào)節(jié)作用，有助于預(yù)防肺部結(jié)節(jié)進(jìn)一步惡化。它們可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，減少過度的免疫反應(yīng)，從而降低肺部炎癥的程度。這種免疫調(diào)節(jié)作用對于防止肺部疾病的發(fā)展和惡化具有重要意義。

4減少心肌纖維化

干細(xì)胞外泌體通過攜帶特定的miRNA（如miR-21和miR-29），能夠抑制成纖維細(xì)胞的過度活化，減少膠原蛋白的沉積，從而減輕纖維化程度。雖然這一機(jī)制主要應(yīng)用于心臟修復(fù)，但在肺部重建中也可能有助于減少肺纖維化，改善肺部功能。

干細(xì)胞外泌體治療新冠肺炎案例

該項目在中國臨床試驗注冊中心登記注冊（ChiCTR2000030261），目的是利用干細(xì)胞外泌體抑制炎癥因子和增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，通過霧化吸入肺直接接觸病灶的方式，促進(jìn)新冠病毒肺炎患者早日康復(fù)，減少并發(fā)癥。其臨床試驗成果于2022年發(fā)表在《Stem Cell Reviews and Reports》雜志（2022年影響因子6.692）。研究中，7名新冠肺炎患者（2名重癥，5名輕癥）接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的霧化治療，結(jié)果顯示外泌體治療安全可靠，顯著加速了肺部病變的吸收，并縮短了輕癥患者的住院時間。

輕癥患者案例：2020年4月3日，一例輕癥患者第一次CT掃描顯示左肺下葉外有孤立結(jié)節(jié)，4月4日接受外泌體霧化治療，4月10日第二次CT檢查顯示左肺下葉結(jié)節(jié)密度明顯降低、大小縮小，4月21日第三次CT檢查左下肺病灶完全吸收，從發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)到完全吸收肺部病變用時18天。而另一例僅使用常規(guī)治療無霧化治療的輕癥患者，類似肺部病變吸收時間為27天。

重癥患者案例：一例重癥患者從2020年2月27日開始接受外泌體霧化治療，3月18日CT掃描顯示雙肺病變明顯吸收、病變密度消退，4月1日肺部病灶完全吸收。未接受外泌體霧化治療的另一重癥患者，吸收肺病灶后仍存在纖維臍帶陰影。

治療時間與效果關(guān)系：研究還發(fā)現(xiàn)，一開始就接受外泌體霧化治療的患者（患者5、7）比抗病毒治療一段時間后再接受外泌體治療的患者（患者1、3、4）肺部病變完全吸收時間顯著縮短，前者恢復(fù)時間僅約兩周，后者恢復(fù)時間接近一個月。

《Stem cell Research & Therapy》刊載的臨床案例，這是一項2a期單臂、開放標(biāo)簽、介入性臨床試驗。2022年5月，該著名醫(yī)學(xué)期刊刊載了此干細(xì)胞外泌體霧化吸入治療新冠肺炎重癥患者的臨床案例。7名新冠肺炎重癥患者連續(xù)五天接受初始日劑量為2.0×10^8納米囊泡的干細(xì)胞外泌體，每名患者總累積治療劑量為1.0×10^9納米囊泡。所有患者在霧化吸入期間或之后，對外泌體耐受良好，無預(yù)先指定的不良事件、臨床不穩(wěn)定或現(xiàn)有癥狀加重情況。七名患者的生命體征（體溫、心率、呼吸頻率和飽和氧）在五天的外泌體氣霧劑吸入過程中保持穩(wěn)定，且所有患者肺部病變均有不同程度的消退。

干細(xì)胞外泌體治療新冠的臨床突破標(biāo)志著再生醫(yī)學(xué)在抗病毒領(lǐng)域邁出關(guān)鍵一步。其霧化給藥方式突破傳統(tǒng)靜脈療法的局限性，實現(xiàn)精準(zhǔn)肺部靶向，在抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴、修復(fù)肺泡屏障、調(diào)節(jié)免疫失衡等方面展現(xiàn)多維優(yōu)勢。研究揭示的劑量效應(yīng)和時效窗口為臨床方案優(yōu)化提供重要依據(jù)。未來需擴(kuò)大樣本驗證長期安全性，探索與抗病毒藥物聯(lián)用策略。值得注意的是，外泌體在抗纖維化和調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞中的獨(dú)特作用，或為長新冠的多系統(tǒng)后遺癥提供整合治療方案。隨著全球新冠變異株持續(xù)流行和免疫屏障衰減，干細(xì)胞外泌體有望成為應(yīng)對新發(fā)呼吸道傳染病的"生物盾牌"。