撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近來，在人類樣本中發現，微生物來源的氨基酸結合型膽汁酸（amino-acid-conjugated bile acid，MABA）普遍存在。這是一類由腸道微生物利用多種氨基酸對膽汁酸進行共價修飾所形成的新型膽汁酸。然而，它們的生理意義尚不清楚，是否存在新受體也有待探索。

2025 年 5 月 29 日，北京大學姜長濤團隊等在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE 的研究論文【1】，這是 2025 年姜長濤作為通訊作者發表的第四篇Cell、Nature、Science正刊論文。

該研究發現了一種新型膽汁酸受體——MRGPRE，能夠被腸道細菌來源的氨基酸結合型膽汁酸——色氨酸膽酸（Trp-CA）特異性激活，揭示了 Trp-CA 發揮血糖調控的作用和機制，深入解析了 Trp-CA 激活 MRGPRE 通過 β-arrestin-1-ALDOA 磷酸化促進 GLP-1 分泌的新機制。

這項研究為新型菌源膽汁酸功能以及作用機制的解析提供了新范式，也為2 型糖尿病等代謝疾病的藥物開發提供了新靶點和新策略。

在這項最新研究中，研究團隊確定了色氨酸膽酸（Trp-CA）是2 型糖尿病（T2D）患者中最顯著減少的氨基酸結合型膽汁酸（MABA），而且其豐度與臨床血糖指標呈負相關。研究團隊進一步證明，色氨酸膽酸（Trp-CA）可改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。

傳統膽汁酸通過膽汁酸受體 FXR、TGR5 來發揮作用，而該研究顯示，色氨酸膽酸（Trp-CA）并不激活這些傳統的膽汁酸受體，而是特異性激活一種孤兒 G 蛋白偶聯受體（GPCR）——MRGPRE，并通過冷凍電鏡確定了二者之間的結合模式——色氨酸基團嵌入受體蛋白口袋形成 π-π 堆疊，膽酸羥基與受體蛋白關鍵氨基酸建立氫鍵網絡。值得一提的是，MRGPRE 屬于癢覺受體家族，而該研究顯示，其并不激活瘙癢。

研究團隊進一步揭示了色氨酸膽酸（Trp-CA）發揮血糖調控作用的機制——Trp-CA 通過 MRGPRE-Gs-cAMP 信號通路和 MRGPRE-β-arrestin-1-ALDOA 通路共同促進了GLP-1的分泌。而眾所周知，GLP-1 能夠促進胰島素分泌，發揮降血糖作用。

在上述發現的基礎上，研究團隊從腸道共生菌中篩選到了一個動物雙歧乳桿菌亞種（

B. animalis subsp. lactis

總的來說，該研究發現并證實了 Trp-CA 是孤兒受體 MRGPRE 的內源性配體，并解析了其通過兩種機制調控 GLP-1 分泌，其中，MRGPRE-β-arrestin-1-ALDOA 是此前未知的調控 GLP-1 分泌的新機制。此外，Trp-CA 不會引起傳統膽汁酸的副作用——瘙癢。

這些發現不僅揭示了腸道菌群合成氨基酸結合型膽汁酸（MABA）的生理意義，為進一步研究 MABA 鋪平了道路，還為開發無瘙癢副作用的新型降糖藥物提供了新靶點和新策略。

北京大學姜長濤教授、山東大學孫金鵬教授、北京大學龐艷莉研究員、紀立農教授以及山東大學于曉教授為該論文共同通訊作者。北京大學博士后林駿、聶啟興，山東大學程杰研究員，博士研究生鐘亞妮、張天瑤，北京大學副主任醫師張秀英，山東大學博士后葛曉燕，及北京大學博士后丁勇為共同第一作者。

2025 年 5 月 2 日，北京大學基礎醫學院姜長濤教授、北京大學第三醫院喬杰院士、龐艷莉研究員、溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華教授及北京大學基礎醫學院汪鍇研究員團隊合作，在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis的研究論文【2】。

該研究構建了基于真菌分離芯片（FiChip）的腸道真菌原位培養及共生性評價系統——FOCUS-G，發現了適應宿主結腸中厭氧環境的腸道共生絲狀真菌——嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）。

基于團隊前期建立的與宿主代謝相關的酶活篩選系統，研究團隊發現嗅鐮刀菌顯著抑制腸源神經酰胺合成的關鍵酶——神經酰胺合成酶 CerS6的活性，降低腸和循環神經酰胺含量，顯著改善小鼠的MASH表型。進一步，研究團隊利用多種色譜及光譜技術對嗅鐮刀菌進行了基于活性篩選的代謝產物分離及結構鑒定，最終確定聚酮類化合物 FF-C1 是抑制腸 CerS6 活性的關鍵菌源成分，并解析了 FF-C1 對 CerS6 的抑制機制。

2025 年 3 月 13 日，山東大學基礎醫學院孫金鵬教授團隊、北京大學基礎醫學院姜長濤教授和孔煒教授團隊、山東大學于曉教授團隊合作，在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis 的研究論文【3】。

該研究鑒定出脂肪細胞中的神經酰胺膜受體——FPR2，系統闡明了神經酰胺-FPR2信號軸調控脂肪產熱的作用機制，揭示了 FPR2 特異性識別神經酰胺的分子機制。這項工作不僅為深入理解神經酰胺的生物學功能提供了全新視角，更為代謝性疾病的靶向治療開辟了新的研究方向。

2025 年 3 月 6 日，北京大學基礎醫學院孔煒教授團隊、北京大學醫學部基礎醫學院/山東大學孫金鵬教授團隊、北京大學醫學部基礎醫學院姜長濤教授團隊、中日友好醫院心臟科鄭金剛教授團隊合作，在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis 的研究論文【4】。

該研究首次鑒定了神經酰胺的內源性受體CYSLTR2和P2RY6，闡明了神經酰胺加重動脈粥樣硬化的作用及分子機制，解析了神經酰胺-CYSLTR2 復合物結構。結合臨床隊列，發現慢性腎病（CKD）患者血中神經酰胺水平升高，其水平與冠心病嚴重程度正相關。這一發現為破解脂質殘余風險提供了新的路徑，靶向神經酰胺受體或將成為破局關鍵。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00560-4

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540

3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4188

4. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8