來源：丁香學(xué)術(shù)

2025 年 5 月，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在腫瘤領(lǐng)域接連發(fā)表兩項(xiàng)重要研究，于PNAS期刊和Gut期刊上分別揭示了腫瘤耐藥的新靶點(diǎn)和飲食調(diào)控癌癥進(jìn)展的新機(jī)制。

1、RXRγ 的相分離驅(qū)動(dòng)腫瘤化療耐藥性

治療誘導(dǎo)的耐藥性仍然是癌癥治療中的重大挑戰(zhàn)，也是實(shí)現(xiàn)長期治療獲益的主要障礙。2025 年 5 月 20 日，中山大學(xué)藥學(xué)院王軍艦教授團(tuán)隊(duì)在PNAS發(fā)表

Phase separation of RXRγ drives tumor chemoresistance and represents a therapeutic target for small-cell lung cancer

從機(jī)制上來看，RXRγ 在細(xì)胞核中與一種賴氨酸特異性去甲基化酶（LSD1）形成相分離的液滴，增強(qiáng) RXRγ 介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄活性并重編程基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤干性和轉(zhuǎn)移，最終驅(qū)動(dòng) SCLC 化療耐藥。

反過來，RXRγ 拮抗劑能夠破壞 RXRγ-LSD1 相互作用，減少它們與靶基因位點(diǎn)的結(jié)合，顯著抑制 RXRγ 靶基因表達(dá)。在功能上，RXRγ 拮抗劑在多個(gè)臨床前 SCLC 模型中強(qiáng)烈抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移并恢復(fù) SCLC 對(duì)化療的敏感性，從而顯著延長小鼠的生存期。

圖 1：文章標(biāo)題（來自 PNAS）

本研究通過分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，RXRγ 在耐藥 SCLC 腫瘤中的上調(diào)最為顯著，且表達(dá)水平顯著高于正常肺組織。此外，RXRγ 過表達(dá)顯著增強(qiáng)了 SCLC 細(xì)胞的存活、遷移和侵襲。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)共同表明，敲低或抑制 RXRγ 過表達(dá)均顯著抑制 SCLC 細(xì)胞的遷移和侵襲。

從機(jī)制上來看， RXRγ 通過調(diào)節(jié) SCLC 細(xì)胞的染色質(zhì)可及性直接控制與干性和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因的表達(dá)，這種功能是通過 RXRγ 與 LSD1 形成的相分離復(fù)合物實(shí)現(xiàn)的。

最后，作者研究了 RXRγ 拮抗劑是否可以改善 SCLC 細(xì)胞對(duì)化療的反應(yīng)。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，RXRγ 拮抗劑單獨(dú)使用或與化療聯(lián)合使用能夠有效抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移并提高小鼠的生存率，有望成為治療晚期 SCLC 的策略。

圖 2: RXRγ 抑制使 SCLC 對(duì)化療敏感并延長小鼠的生存期

2、高蛋白飲食抑制腫瘤生長并克服腫瘤耐藥

盡管長期以來一直建議癌癥患者使用高蛋白飲食，但這種飲食方法在增強(qiáng)腫瘤抑制和對(duì)化療敏感性方面的確切機(jī)制仍然有待研究。2025 年 5 月 16 日，中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究所郭劍平教授團(tuán)隊(duì)在Gut發(fā)表

High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover

從機(jī)制上來看，在氨基酸存在的情況下，S6K1 介導(dǎo)的 AKT 磷酸化和隨后的 TRAF5 介導(dǎo)的 AKT 泛素化顯著下調(diào) AKT 活性，抑制腫瘤生長并增強(qiáng)化療敏感性。此外，高蛋白飲食與化療相結(jié)合可有效減輕 AKT 介導(dǎo)的耐藥，從而抑制肝臟腫瘤的發(fā)生。

圖 3: 文章標(biāo)題（來自 Gut）

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，HPDs 不僅抑制了肝細(xì)胞癌和乳腺腫瘤的生長，而且增強(qiáng)了這些腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，這些功能可能是通過降低 AKT 活性實(shí)現(xiàn)的。從機(jī)制上看，高蛋白飲食激活 mTORC1- S6K1 軸，S6K1 直接結(jié)合并磷酸化 AKT，抑制 AKT 的活性和致癌功能。

此外，S6K1 還能夠促進(jìn) TRAF5 介導(dǎo)的 AKT 泛素化和降解，進(jìn)一步抑制 AKT 的表達(dá)。當(dāng)敲除 TRAF5 之后，AKT 表達(dá)水平升高并且抵抗 HPDs 誘導(dǎo)的腫瘤抑制。臨床證據(jù)表明，患者相關(guān)的 AKT 突變可以逃避 TRAF5 介導(dǎo)的降解，導(dǎo)致 AKT 的致癌功能和腫瘤發(fā)生顯著增強(qiáng)。

總之，這項(xiàng)研究揭示了高蛋白飲食通過調(diào)控 AKT 活性來抑制腫瘤生長的相關(guān)機(jī)制，為癌癥干預(yù)中化療與高蛋白飲食相結(jié)合提供了一種策略。

圖 4: 患者 AKT1 突變抵抗 TRAF5 介導(dǎo)的降解并發(fā)揮致癌作用

總的來看，這兩篇研究分別從基因表達(dá)層面和高蛋白飲食治療方面出發(fā)，解析了不同腫瘤化療耐藥的潛在機(jī)制，開發(fā)了具有針對(duì)性的治療靶點(diǎn)（RXRγ 和 AKT），有望為臨床中化療耐藥腫瘤的藥物開發(fā)和治療手段的改善與聯(lián)用提供新思路和新策略。

參考文獻(xiàn)：

1、Wang H, Huang J, Zhang Z, et al. Phase separation of RXRγ drives tumor chemoresistance and represents a therapeutic target for small-cell lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(21):e2421199122. doi:10.1073/pnas.2421199122

2、Bu L, Zhang Y, Su Y, et al. High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover. Gut. Published online May 16, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2024-334630

圖片版權(quán)：各期刊、圖蟲創(chuàng)意

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