撰文丨菠蘿西瓜

在每個人體細胞中， 2 m 的 DNA 廣泛折疊在 ~10 μm 的細胞核內。真核基因組在三維空間中按層次組織，以便通過遠端順式調控元件進行轉錄調控。染色體細分為多兆堿基 （ Mb ） A 和 B 區室，它們以同型方式相互作用，分別富含 常 染色質和異染色質。兆堿基大小的拓撲關聯域 （ TAD ） 促進 TAD 內的 DNA 相互作用，但通常排除 TAD 之間的相互作用。增強子 - 啟動子環將遠端增強子與位于 10 到 100 千堿基之外的靶基因連接起來，從而實現細胞類型特異性基因表達?；虮磉_、 DNA 甲基化和染色質可及性的改變在人類原發性癌癥中廣泛存在。然而，由于調控元件冗余、細胞類型特異性活性以及順式調控元件與其靶基因之間的較大基因組距離，將順式調控元件與靶基因功能性地連接起來仍然具有挑戰性。雖然先前的研究已經證明了染色體拓撲結構改變對癌癥中增強子重新布線的潛在影響，但仍然缺乏對癌癥基因組三維結構的系統性了解。

癌癥基因組的特點是頻繁發生結構變異 （ SV ） ，這些變異有可能改變 3D 基因組組織，從而與其他遙遠的調控元件相互作用。除了簡單的 SV （包括重復、缺失、倒位和易位）之外，癌癥中持續的基因組不穩定性還可通過染色體碎裂、斷裂橋融合事件和染色體外 DNA （ ecDNA ）形成導致復雜的結構。 ecDNA 是 ~100 kb 到 5 Mb 大小的環狀 DNA 分子，可實現大量致癌基因表達并導致患者預后不良。 SV 可導致基因拷貝數 （ CN ） 和 DNA 元素連接的改變，但其對基因調控的功能性影響尚不清楚。染色體構象已成為組裝和表征 SV 的有力工具。繪制 3D 癌癥基因組圖譜可以闡明 SV 的結構并確定其對基因調控的功能性影響。

近日， 來自 美國 斯坦福大學醫學院 的 Howard Y. Chang 教授 和 William J. Greenleaf 教授聯合 在 Nature Genetics 雜志上發表文章 Three-dimensional genome landscape of primary human cancers 。 本項研究 通過 HiChIP （一種蛋白質指導的染色體構象方法）繪制了原發性人類癌癥的增強子連接組，以同時評估通過組蛋白 H3 賴氨酸 27 乙?；?（ H3K27ac ） 測量的增強子活性以及與靶位點的相互作用，這兩個特征可以聯合預測基因表達。 同時 利用和整合來自癌癥基因組圖譜 （ TCGA ） 的多維數據，包括擴展的深度全基因組測序 （ WGS ） 和具有 3D 基因組架構的單細胞染色質可及性圖譜，以闡明染色體拓撲結構在癌癥基因調控中的作用 。

基因組構象是遠端增強子轉錄調控的基礎，而癌癥中的基因組重排可以改變關鍵的調控相互作用。本研究 著力 分析了來自癌癥基因組圖譜（ The Cancer Genome Atlas ）的 69 個腫瘤樣本（涵蓋 15 種原發性人類癌癥類型）的三維基因組結構和增強子連接組。 經研究團 隊探究 發現，在人類癌癥中，超過 100 個致癌基因的增強子使用模式主要有三種：靜態增強子、選擇性增益增強子和動態增強子重連。整合分析揭示了腫瘤微環境中非癌細胞中與免疫逃逸相關基因的增強子圖譜。 進一步探究發現， 深度全基因組測序和增強子連接組圖譜能夠準確檢測和驗證癌癥基因組中多種結構變異，并 揭示了非編碼點突變、基因組倒位、易位和局部擴增對增強子重連的不同影響。 此外， 染色體外 DNA （ ecDNA ） 在幾種局部擴增機制中促進了更廣泛的增強子重連。這些結果為理解癌癥病因和治療中基因組拓撲結構的系統性方法提供了參考。

由此 ， 本研究 對 15 種主要人類癌癥類型的三維基因組結構和增強子圖譜進行了初步概述。該數據集在多個尺度上定義了染色體拓撲結構，并擴展了癌癥基因調控的詞匯和語法。將三維基因組構象與 DNA 突變、 CN 、單細胞染色質可及性和 RNA 表達進行疊加，揭示了基因調控的改變如何影響癌癥。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41588-025-02188-0

制版人：十一

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