近年來，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Blockade, ICB）在腫瘤治療領域取得了重要突破，但總體反應率較低，單藥治療的受益人群通常僅占10%至30%。因此，提高ICB治療的應答率與療效，成為當前免疫治療領域面臨的關鍵挑戰。

先天免疫通路cGAS-STING在抗腫瘤免疫應答中起著關鍵作用。其激活可誘導干擾素刺激基因（ISGs）表達，促進樹突狀細胞的抗原提呈，并募集T細胞及自然殺傷（NK）細胞，從而增強抗腫瘤效應。因此，聯合激活cGAS-STING通路成為優化ICB治療策略的重要方向。然而，部分腫瘤存在抑制cGAS和STING表達的機制，這對STING激動劑等聯合ICB治療策略的應用帶來了諸多挑戰。

近日，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院沈鍵鋒團隊在腫瘤免疫學專業期刊Cancer Immunology Research發表了題為PIKfyveinhibition induces antitumor immunogenicity by attenuating STING trafficking and lysosomal degradation的研究論文。 該研究發現，PIKfyve通過促進STING的溶酶體降解負向調控cGAS-STING信號通路，其抑制可激活Ⅰ型干擾素信號、重塑免疫微環境并增強CD8?T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，顯著提升ICB聯合治療效果。

研究團隊以 ISGs表達為指標，對 cMAP 和激酶抑制劑數據庫進行了篩選，發現脂磷酸酶 PIKfyve 的抑制劑YM201636可顯著激活ISGs表達。在分子機制上， PIKfyve 促進了STING蛋白從內體向溶酶體的轉運和降解，導致STING表達下調。YM201636通過抑制 PIKfyve ，造成溶酶體功能及自噬障礙，從而阻斷STING蛋白的轉運和溶酶體降解并上調STING蛋白的表達。黑色素瘤小鼠模型研究發現，YM201636聯合順鉑、抗PD-1治療產生了顯著的協同抗腫瘤效應，其中CD8 ? T細胞的募集與活化發揮了重 要作用。這些結果揭示了 PIKfyve 在調控STING表達及腫瘤免疫逃逸中的關鍵功能，為改善ICB治療效果提供了新的靶點。

沈鍵鋒教授團隊長期致力于腫瘤免疫調控機制與治療研究。該工作中，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院博士生何杰、黃蕊、宗春燕、博士后李倩為共同第一作者，沈鍵鋒教授、靳曉亮教授為共同通訊作者。

原文鏈接:https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-24-0405

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