【導(dǎo)讀】NAP1L1被認(rèn)為可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。然而，其在包括鼻咽癌（NPC）在內(nèi)的腫瘤中對(duì)自噬的調(diào)節(jié)作用仍不清楚。

5月26日，南方醫(yī)科大學(xué)/廣州醫(yī)科大學(xué)/高州市人民醫(yī)院三方研究人員合作共同在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“NAP1L1 degradation by FBXW7 reduces the deubiquitination of HDGF-p62 signaling to stimulate autophagy and induce primary cisplatin chemosensitivity in nasopharyngeal carcinoma”，本研究中，研究人員觀察到誘導(dǎo)自噬的藥物可降低 NAP1L1 蛋白水平，但不影響其 mRNA 表達(dá)。NAP1L1 蛋白水平降低可促進(jìn)自噬體的形成和成熟，從而提高體外和體內(nèi)鼻咽癌模型對(duì)順鉑（DDP）的化療敏感性。本研究結(jié)果表明，F(xiàn)BXW7 介導(dǎo)的 NAP1L1 降解抑制了 HDGF-p62 信號(hào)傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)自噬并增強(qiáng)順鉑的化療敏感性。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 NAP1L1 和 FBXW7 作為治療鼻咽癌靶點(diǎn)的潛力。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02349-z#Sec14

背景知識(shí)

01

鼻咽癌（NPC）是一種起源于鼻咽部上皮黏膜細(xì)胞的惡性腫瘤，在中國(guó)南方和東南亞地區(qū)發(fā)病率最高。其發(fā)病與愛(ài)潑斯坦 - 巴爾病毒（EBV）感染、遺傳易感性以及環(huán)境污染密切相關(guān)。這些致病因素單獨(dú)或協(xié)同作用，誘導(dǎo)基因和表觀遺傳學(xué)改變，從而驅(qū)動(dòng)鼻咽癌的惡性表型和化療耐藥性。

自噬在生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著多種作用，包括癌癥。細(xì)胞保護(hù)性自噬通過(guò)增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)獲取來(lái)支持腫瘤存活，而在某些情況下，自噬會(huì)觸發(fā)抑制腫瘤的程序性細(xì)胞死亡。腫瘤中的自噬調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、腫瘤干細(xì)胞特性以及化療耐藥性等過(guò)程有關(guān)。自噬失調(diào)與促進(jìn)鼻咽癌發(fā)病的異?；虮磉_(dá)有關(guān)，但其在鼻咽癌化療耐藥機(jī)制中的確切作用尚不完全清楚。p62 蛋白，也稱為 SQSTM1，是腫瘤中的關(guān)鍵自噬標(biāo)記物，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展以及對(duì)放療/化療的耐藥性，包括鼻咽癌，這表明了 p62 在腫瘤發(fā)病機(jī)制和治療耐藥性中的重要性。

NAP1L1 通過(guò)抑制自噬增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性

02

為了探究 NAP1L1 在調(diào)節(jié)鼻咽癌（NPC）順鉑（DDP）治療反應(yīng)中的潛在作用，研究人員分析了順鉑敏感和順鉑耐藥患者中 NAP1L1 的表達(dá)情況。NAP1L1 表達(dá)水平升高與順鉑治療耐藥性增強(qiáng)相關(guān)，這表明 NAP1L1 表達(dá)水平升高會(huì)導(dǎo)致鼻咽癌患者對(duì)順鉑化療產(chǎn)生耐藥性。此外，與對(duì)照細(xì)胞相比，經(jīng) sh-NAP1L1 處理的鼻咽癌細(xì)胞中順鉑的半數(shù)抑制濃度（IC50）更低，而過(guò)表達(dá) NAP1L1（oe-NAP1L1）的鼻咽癌細(xì)胞中順鉑的半數(shù)抑制濃度（IC50）則更高。研究人員還發(fā)現(xiàn)，順鉑處理后鼻咽癌細(xì)胞中 NAP1L1 蛋白水平顯著降低，而 NAP1L1 mRNA 水平保持不變。此外，順鉑處理會(huì)增加鼻咽癌細(xì)胞中 LC3-II 的水平并降低 p62 的水平，但 NAP1L1 過(guò)表達(dá)會(huì)逆轉(zhuǎn)順鉑誘導(dǎo)的自噬流促進(jìn)作用，無(wú)論是否使用氯喹（CQ）處理。

為了進(jìn)一步探究 NAP1L1 敲低誘導(dǎo)的自噬如何影響順鉑（DDP）的化療敏感性，研究人員進(jìn)行了 CCK8 和集落形成實(shí)驗(yàn)。免疫組化（IHC）染色顯示，與對(duì)照腫瘤相比，NAP1L1 敲低腫瘤中 LC3 水平顯著升高，而 p62 水平降低。同樣，蛋白質(zhì)印跡分析表明，NAP1L1 敲低的異種移植腫瘤中 LC3-II 水平升高，而 p62 水平顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，NAP1L1 通過(guò)抑制自噬促進(jìn)鼻咽癌對(duì)順鉑的耐藥性。

NAP1L1 抑制鼻咽癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性

參考資料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02349-z

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