導讀

當地時間2025年5月30日~6月3日，2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于美國芝加哥正式召開。當地時間5月30日下午召開的“新興療法”口頭報告專場中，中山大學腫瘤防治中心楊云鵬教授和黃巖教授分別報告了由百利天恒自主研發的全球首創EGFR×HER3雙特異性抗體藥物偶聯物（ADC）iza-bren（BL-B01D1）在非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）領域最新探索成果（Abstract 3001 & 3002）[1,2]。最新報告中，iza-bren在攜帶除經典EGFR突變以外的驅動基因變異的NSCLC患者以及局部晚期或轉移性SCLC患者中，展現出有前景的抗腫瘤活性和可控的安全性，為進一步拓展iza-bren應用領域帶來重要參考。值此之際，醫脈通特系統整理ASCO大會上iza-bren肺癌領域最新研究進展，并梳理楊云鵬教授及黃巖教授與加州大學洛杉磯分校醫療中心Aaron Lisberg教授及美國癌癥研究協會（AACR）主席、加拿大多倫多瑪格麗特公主癌癥中心Lillian L.Siu教授討論精粹，以饗讀者。

Iza-bren作為一款全球首創的靶向EGFR和HER3的雙特異性ADC藥物，由EGFR×HER3雙特異性抗體通過基于四肽的穩定可裂解連接子與新型拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（Ed-04）偶聯而成。其抗體部分具有雙重靶向能力，能夠同時識別并結合腫瘤細胞表面過表達的EGFR和HER3受體。iza-bren的雙重靶向和藥物遞送系統，使其能夠高效地將細胞毒素精確送到腫瘤細胞內，在實現精準觸達的同時可減少對正常組織的不良影響，為肺癌治療帶來新希望。

圖1 iza-bren（BL-B01D1）藥物結構

深化拓展，iza-bren在攜帶經典EGFR突變以外的GA局晚期或轉移性NSCLC治療中“初露頭角”

在NSCLC中，靶向治療的出現為具有特定驅動基因變異的患者帶來了生存獲益改善，但對于攜帶經典EGFR突變以外的驅動基因變異（Genomic Alterations，GA），仍舊缺乏有效治療選擇。在既往I期研究中，iza-bren治療EGFR突變NSCLC可實現63.2%的客觀緩解率（ORR），展示出良好的抗腫瘤活性。本次ASCO年會上楊云鵬教授報告該I期研究中iza-bren在攜帶經典EGFR突變以外的驅動基因變異的NSCLC患者的安全性及療效數據[1]。

圖2 ASCO大會現場楊云鵬教授匯報

該研究納入NSCLC患者人群包括EGFR ex20ins突變、非經典EGFR突變、HER2突變、ALK融合、ROS1融合、BRAF突變（V600E及其他）、KRAS突變（G12C及其他）、SMARCA4突變、METex14跳突、RET融合以及NTRK融合。入組患者需攜帶上述GA，且在接受標準靶向治療（如適用）后出現疾病進展，同時前線化療不超過1次。Iza-bren的給藥劑量為2.5 mg/kg，D1D8 Q3W。研究主要終點為安全性；次要終點為ORR、疾病控制率（DCR）和緩解持續時間（DoR）[1]。

圖3 研究設計

截至2025年3月28日，共入組83例攜帶驅動基因變異的NSCLC患者，其中EGFR突變患者（ex20ins和非經典突變）14例、HER2突變患者19例、KRAS/BRAF/MET突變患者26例和ALK/ROS1/RET/NTRK融合患者24例。既往接受過鉑類化療、PD-(L)1單抗、靶向治療的患者比例分別為74.7%、50.6%和51.8%。

圖4 患者基線特征

結果顯示，患者整體的客觀緩解率（ORR）為46.2%，cORR為39.7%，mPFS為7.0個月，疾病控制率（DCR）為85.9%，DoR和OS均尚未達到。此外，EGFR突變患者（ex20ins和非經典突變）（N=13）中ORR達69.2%，mPFS為10.5個月，DCR為92.3%；HER2突變患者（N=17）ORR達52.9%，mPFS為7.5個月，DCR為100%，mDoR為5.7個月；KRAS/BRAF/MET突變患者（N=25）ORR達40.0%，mPFS為7.0個月，DCR為76%；ALK/ROS1/RET融合患者（N=23）ORR達34.8%，mPFS為3.8個月，DCR為82.6%，mDoR為4.5個月[1]。

圖5 療效數據匯總

在安全性方面，最常見血液學治療相關不良事件（TRAEs）（所有等級）為貧血（88.0%）、白細胞減少（75.9%）、血小板減少（75.9%）及中性粒細胞減少（74.7%），≥3級TRAEs以血液學事件為主，可通過標準支持措施包括減少劑量進行有效管理。此外，因TRAE導致的停藥率僅為2.4%，僅觀察到1例2級間質性肺?。↖LD），未觀察到新的安全性信號[1]。

圖6 安全性數據

圖7 iza-bren治療經典EGFR突變以外的驅動基因變異的局晚期或轉移性NSCLC毒性譜

綜上所述，iza-bren治療攜帶經典EGFR突變以外的驅動基因變異的經治NSCLC時具備可控的安全性，同時抗腫瘤活性令人鼓舞，值得在更大人群隊列中進行驗證。

創新突破，iza-bren有望破局局部晚期或轉移性SCLC治療困境

Iza-bren可特異性靶向與SCLC侵襲性生物學行為密切相關的EGFR和HER3信號通路，既往發布在Lancet Oncology上的iza-bren開放標簽、多中心、首次人體的劑量遞增和劑量擴展Ⅰ期試驗，已初步證實iza-bren治療晚期實體腫瘤具有良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性[3]。為持續追蹤iza-bren在SCLC治療中應用價值，本次ASCO年會上黃巖教授公布了iza-bren治療SCLC患者最新數據。

圖8 ASCO大會現場黃巖教授匯報

研究入組了既往經系統治療后出現疾病進展的局部晚期或轉移性SCLC患者，在劑量遞增階段，隊列A患者接受2.0、2.5 mg/kg（D1D8 Q3W）劑量方案治療，隊列B患者接受4.5、5.0 mg/kg（D1 Q3W）劑量方案治療；劑量擴展階段，患者接受2.5 mg/kg（D1D8 Q3W）劑量方案治療。腫瘤影像學評估每6周進行一次。主要終點是劑量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）以及Ⅱ期推薦劑量（RP2D）；次要終點是藥代動力學（PK）、抗藥性抗體（ADA）、ORR、DCR和DoR。療效分析覆蓋整體隊列及特定亞組，并重點關注既往治療暴露有限的患者群體[2]。

圖9 研究設計

截至2024年12月5日，共有58例SCLC患者入組，其中所有接受≥1劑iza-bren的患者均納入分析，既往接受過PD-(L)1單抗、伊立替康治療的患者比例分別為84.5%和36.2%。中位隨訪時間為16.4個月，ORR為55.2%，cORR為44.8%，DCR為81%，mDoR為4.6個月，mPFS為4.0個月，mOS為12.0個月[2]。

圖10 總人群及亞組人群療效數據匯總

在52例接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W劑量治療的患者中，有20例患者既往僅接受過一線PD-(L)1抑制劑聯合含鉑化療（PBC）治療。在該亞組中，ORR為80.0%，cORR為75.0%，DCR為90.0%，mDoR為5.6個月，mPFS為6.9個月，mOS為15.0個月[2]。

圖11 既往經一線PD-(L)1抑制劑聯合含鉑化療（PBC）治療的患者接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W劑量治療的療效數據

在接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W劑量治療的患者中，有19例患者既往接受過伊立替康治療，33例未接受過伊立替康治療。伊立替康經治亞組中，ORR為42.1%，DCR為68.4%，mDoR為5.7個月，mOS為10.3個月；伊立替康未經治亞組中，ORR為69.7%，DCR為87.9%，mDoR為4.9個月，mPFS為5.4個月，mOS為12.9個月[2]。

圖12 既往未接受伊立替康治療的患者接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W劑量治療的療效數據

在安全性方面，最常見的血液學TRAEs（所有等級）為貧血（84.5%）、白細胞減少（74.1%）、血小板減少（72.4%）及中性粒細胞減少（70.7%）；≥3級TRAEs以血液學事件為主，可通過減少劑量等標準支持措施進行有效管理，因TRAE導致的停藥率為12.1%。此外，研究未觀察到ILD事件，也未發現新的安全性信號[2]。

圖13 安全性數據

總之，iza-bren在ES-SCLC經治患者中展示出顯著療效及可控的安全性。尤其是在既往僅接受過一線PD-(L)1抑制劑聯合含鉑化療（PBC）的患者中療效更為顯著；且伊立替康經治ES-SCLC患者仍可從iza-bren中獲益。

真知灼見，HER3靶向治療在挫折與突破交織中砥礪前行

在討論環節，美國癌癥研究協會（AACR）主席、加拿大多倫多瑪格麗特公主癌癥中心Lillian L.Siu教授圍繞“Is HER3 the Neu HER2 or Is It Too Soon?”討論話題分享獨到見解。Siu教授表示，HER3可通過配體依賴和非依賴的二聚化激活，進而激活下游PI3K-AKT通路參與腫瘤病理進程,且與HER2/EGFR等靶向藥物耐藥密切相關，目前靶向HER3/HER2的新型藥物研究正在積極開展，其中EGFR×HER3雙抗ADC藥物iza-bren、HER3 ADC藥物、HER2×HER3雙抗、靶向HER2兩個非重疊表位ECD2及ECD4的ADC藥物均備受關注。

Siu教授匯總多個藥物安全性數據并表示，EGFR×HER3雙抗ADC藥物iza-bren主要不良反應為骨髓毒性，但整體上可以處理。本次報道的Ⅰ期研究聚焦在攜帶經典EGFR突變以外的GA局晚期或轉移性NSCLC患者中，盡管樣本有限，但iza-bren治療的客觀緩解率高達69%，且在ex20ins EGFR突變患者中這一數據高達86%[1]。匯總既往ex20ins EGFR突變NSCLC研究數據發現，盡管樣本量有限，但作為單藥治療，iza-bren展現的療效數據明顯優于既往研究結果。比如PAPILLON研究中，Amivantamab（一種EGFRxMET雙特異性抗體）聯合化療在同類人群中的一線治療，ORR結果可達73%，中位PFS為11.4個月，與iza-bren相當。

圖14 非經典EGFR突變肺癌治療研究數據匯總

回顧iza-bren治療SCLC最新數據，ORR為55.2%，PFS為4.0個月，mOS為12.0個月[2]。值得注意的是，既往伊立替康經治患者對具有拓撲異構酶-1抑制劑（TOP1i）載荷的ADC藥物并不完全交叉耐藥。

圖15 小細胞肺癌治療研究數據匯總

最后，Siu教授對下一代ADC藥物特征進行積極展望，并表示未來需要對除HER3以外的更多靶點進行探索。此外，Siu教授也指出靶向HER3的ADC藥物后續發展路徑，如選擇更好的預測性生物標志物、克服交叉耐藥、具有更低毒性、嘗試一線治療中聯合EGFR TKI藥物應用、靶向其他驅動基因突變以及提升對腦轉移治療等，同時在頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌等瘤種中也具備探索空間。Siu教授總結道，目前靶向HER3的探索進展“it’s not too early, but it’s not yet”。

在隨即開展的專家組問答（Panel Question and Answer）環節中，專家們就HER3 ADC臨床研究人群選擇、臨床前景以及未來探索等進行了解答。其中，楊云鵬教授與黃巖教授分別就iza-bren在非經典EGFR突變NSCLC人群或SCLC人群開展研究的原因以及HER家族共表達與療效獲益關系問題分別進行了解答。兩位教授表示，EGFR與HER3廣泛表達于NSCLC和SCLC腫瘤細胞表面，這是iza-bren在此類人群開展臨床研究的基礎，研究設計中要求收集患者相關樣本以探索HER家族表達情況與療效獲益之間的關系。在本環節末尾，Lillian L.Siu針對“ADCs的療效獲益提升有限，其是否值得進一步探索”回應道，目前ADCs的療效獲益仍有待進一步優化與提高，但該類藥物毫無疑問是未來腫瘤治療的支柱之一。

圖16 ASCO大會現場專家組問答環節精彩掠影（橫向滑動查看更多）

專家簡介

楊云鵬 教授

• 中山大學腫瘤防治中心 主任醫師 內科副主任

• CSCO神經系統腫瘤專家委員會副主任委員/秘書長

• CSCO免疫治療專家委員會秘書長

• CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員

• 中國抗癌協會小細胞肺癌專業委員會常務委員

• 第一/通訊作者（含共同）論文發表于：Lancet, Lancet Oncology, Lancet Respiratory Medicine, Cancer Cell, STTT, Journal of Thoracic Oncology

黃巖 教授

• 中山大學腫瘤防治中心 內科 主任醫師

• 中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會 副主任委員

• CSCO腫瘤支持與康復治療專家委員會 常務委員

• CSCO老年腫瘤防治專業委員會常務委員

• 廣東省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會 主任委員

• 廣東省抗癌協會化療專業委員會 副主任委員

• 廣東省臨床醫學學會精準醫療專業委員會 副主任委員

• 廣東省臨床醫學學會肺癌精準治療及臨床研究專業委員會 副主任委員

參考文獻：

1.Yunpeng Yang, et al. Phase I study of iza-bren (BL-B01D1), an EGFR x HER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with driver genomic alterations (GA) outside of classic EGFR mutations. 2025 ASCO Abstract 3001.

2.Yan Huang, et al. Phase I study of iza-bren (BL-B01D1), an EGFR x HER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic small cell lung cancer (SCLC). 2025 ASCO Abstract 3002.

3.Ma Y, Huang Y, Zhao Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol. 2024;25(7):901-911. doi:10.1016/S1470-2045(24)00159-1

撰寫：Cynthia

審校：Cynthia

排版：Zelda

執行：Zelda

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