消化系統腫瘤是我國常見的惡性腫瘤，其中，肝癌（HCC）、膽道癌（BTC）一經診斷通常已經處于晚期階段，患者預后較差。近年來，免疫療法為晚期HCC、BTC治療帶來了重大突破，顯著改善了患者預后。2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于5月30日-6月3日在美國芝加哥盛大舉行，會議公布了多項消化系統腫瘤的前沿進展。其中，晚期BTC一線rilvegostomig（rilve，PD-1/TIGIT雙特異性抗體）聯合化療（CTx）的GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A的初步分析結果（Poster 4080）重磅公布，將為晚期BTC的治療提供新的參考。醫脈通特此整理重要內容，以饗讀者。

免疫治療重塑晚期BTC治療格局

近年來，免疫治療在肝膽腫瘤領域取得了突破性進展，顯著改善了晚期患者的生存預后。以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為晚期BTC系統治療的基石。

晚期BTC預后差，傳統化療療效有限，而免疫聯合方案為患者帶來了新的希望。III期TOPAZ-1研究首次證實PD-L1抑制劑度伐利尤單抗+吉西他濱/順鉑的免疫聯合化療方案較單純化療方案可顯著延長晚期BTC患者的生存（中位OS為12.9個月 vs. 11.3個月，HR=0.74），3年OS率翻倍（14.6% vs. 6.9%）1，這一成果使免疫聯合化療方案成為晚期BTC一線治療新標準。KEYNOTE-966研究進一步鞏固了這一治療模式在晚期BTC中的價值，PD-1抑制劑聯合化療方案可使患者1年OS率提升至50%以上2。

盡管免疫治療已取得顯著進展，但晚期BTC患者長期生存獲益仍待提升。為突破瓶頸，進一步提升免疫治療獲益，雙特異性抗體成為近年研究熱點。這類創新藥物通常含有兩種抗原結合位點，可更強效激活抗腫瘤免疫應答。其中，PD-1/TIGIT雙特異性抗體因其獨特的作用機制備受關注。PD-1和TIGIT在T細胞表面共表達，共同抑制免疫細胞的活化和功能。PD-1主要通過其含ITIM結構域的胞內段（ICD）同時抑制CD226和CD28的磷酸化；而TIGIT則通過阻斷CD226與其共同配體PVR（CD155）的相互作用來限制CD226的活化3。這種雙重抑制作用導致CD226信號通路的“雙鎖”，從而顯著削弱T細胞的抗腫瘤功能。當同時阻斷PD-1和TIGIT時，可以更有效地解除免疫抑制，恢復T細胞的抗腫瘤功能，并增強CD8+ T細胞的腫瘤殺傷能力3。臨床前研究顯示，新型PD-1/TIGIT雙特異性抗體rilvegostomig可同時阻斷PD-1和TIGIT產生協同效應，增強T細胞功能，進而促進抗腫瘤免疫反應4。此外，有研究顯示，rilvegostomig相較PD-1單抗和TIGIT單抗聯合方案可產生更強效的CD8+ T細胞激活5。一項人類腫瘤異種移植小鼠模型研究同樣證實，rilvegostomig較PD-1單抗和TIGIT單抗聯合方案可更強效地抑制肺腺癌腫瘤組織生長6。目前，rilvegostomig已布局多個適應證，其中BTC、非小細胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）均已進入臨床III期，有望進一步改善腫瘤患者獲益。

新型雙抗rilvegostomig治療晚期BTC前景廣闊

II期GEMINI-Hepatobiliary研究聚焦于晚期肝膽腫瘤患者，探索新型免疫腫瘤療法rilvegostomig作為單一療法或聯合標準療法治療晚期HCC或晚期BTC的療效與安全性。本次ASCO會議報告了GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A（rilvegostomig聯合化療治療BTC）的數據。

研究共納入30例既往未接受過治療的不可切除/轉移性BTC且ECOG PS 0-1的患者，接受rilvegostomig（Q3W，最長2年）聯合吉西他濱（1000 mg/m2）和順鉑（25 mg/m2，d1、8，Q3W，最長8周期）治療。研究采用雙主要終點設計：研究者根據RECIST v1.1標準評估的6個月無進展生存（PFS）率及安全性/耐受性。次要終點包括中位PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR，均經研究者評估）和藥代動力學（PK）。同時，研究還納入了全面的轉化醫學分析，包括評估腫瘤PD-L1表達、外周血PD-1/TIGIT受體占有率（RO）及T細胞特征。

圖1 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A研究設計

結果顯示，截至2024年11月4日，共30例患者接受了治療，中位年齡為60歲，70.0%為亞洲人群，83.3%為轉移性疾病。Rilvegostomig中位治療周期數為10.5次，36.7%的患者仍在接受rilvegostomig治療。吉西他濱/順鉑的治療中位周期數均為8次，30%的患者仍在接受化療。中位隨訪6.9個月時，6個月PFS率達73.0%（95%CI：53.2-85.5），中位PFS為8.3個月（95%CI：6.7-9.6）。OS數據尚未成熟（中位隨訪9.8個月時），9個月OS率為85.0%（95%CI：64.6-94.2）。

表1 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A入組患者基線疾病特征

圖2 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A的PFS數據

在29例可評估患者中，確認的ORR為31.0%（95%CI：15.3-50.8）。PD-L1腫瘤區域陽性評分（TAP）≥1%的患者（n=18）ORR為60%，PD-L1 ATP＜1%的患者（n=9）ORR為30%。

表2 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A可評估患者治療應答情況

圖3 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A患者靶病灶退縮情況

（A）靶病灶大小較基線最佳變化百分比；（B）基于研究者評估的可評估療效*患者靶病灶大小隨時間的變化

*經基線評估后，1例患者未發現符合標準的靶病灶，故未納入療效評估

安全性方面，不良反應譜主要由化療導致，最常見的治療相關不良事件（TRAE）包括貧血（53.3%）、中性粒細胞減少（50.0%）和血小板減少（43.3%）。Rilvegostomig相關AE主要為谷丙轉氨酶（ALT）升高（20.0%）和皮疹（13.3%）。≥3級免疫相關不良事件發生率為13.3%，貧血、血堿性磷酸酶升高、脂肪酶升高和肺炎各1例。

表3 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A的安全性數據

藥代動力學結果顯示，rilvegostomig暴露量與歷史單藥數據相符，提示無PK藥物相互作用及跨適應證差異。Rilvegostomig可實現至第6周期第1天外周CD8+ T細胞PD-1/TIGIT受體占有率≥90%。

總體來看，rilvegostomig聯合化療方案在晚期BTC中展現出有前景的療效和可控的安全性，并能持續實現靶點占據，其獨特的PD-1/TIGIT雙靶點結合機制為患者提供了新的治療選擇。目前研究數據還需更長時間的隨訪觀察以進一步驗證其臨床價值。值得關注的是，兩項針對rilvegostomig治療BTC的III期研究（ARTEMIDE-Biliary 01研究和DESTINY-BTC01研究）正在進行中，這些研究結果將為該藥物在BTC治療中的應用價值提供更高級別的循證醫學證據。

小結與展望

免疫治療已成為晚期BTC的基石治療方案，而rilvegostomig等新型雙特異性抗體的出現，有望進一步提升患者獲益，豐富治療選擇。GEMINI-Hepatobiliary研究2隊列A的初步數據表明，rilvegostomig在BTC領域具有潛在的應用價值。隨著HCC隊列及其在NSCLC、GC等其他腫瘤領域研究結果的陸續披露，rilvegostomig有望為更多腫瘤患者帶來新的治療希望。

參考文獻（向上滑動查看）：

1. Oh DY, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer (aBTC). 2024 ESMO ASIA 135P.

2. Kelley RK, et al. KEYNOTE-966 Investigators. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865.

3. Banta KL, et al. Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8+ T cell responses. Immunity. 2022 Mar 8;55(3):512-526.e9.

4. Krain Lee, et al. 469 Preclinical studies support clinical development of AZD2936, a monovalent bispecific humanized antibody targeting PD-1 and TIGIT. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10.

5. Chariou PL, Miller C, Rothstein R, et al. Dual blockade of PD-1 and TIGIT with rilvegostomig enhances anti-tumor activity through CD8 T cell activation and modulation [poster]. Presented at: Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Meeting; November 8–10, 2024; Houston, TX. Poster 7157.

6. Lee K, Malhotra D, Pryts S et al. Preclinical studies support clinical development of AZD2936, a monovalent bispecific humanized antibody targeting PD-1 and TIGIT [poster]. Presented at: Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Meeting; November 8–12, 2022; Boston, MA; Poster 0469.

撰寫：Capps

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排版：Babel

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