2025年5月30日～6月3日，2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于美國芝加哥盛大舉行，來自全球的腫瘤領域專家齊聚一堂，共同探討前沿進展。其中，一項由CSCO胃癌專委會主任委員沈琳教授與NCCN胃癌與食管癌專委會主席 Jaffer A. Ajani教授牽頭開展的頭對頭國際多中心III期研究（HLX22-GC-301）披露了研究設計[1]，這項研究旨在探索新型HER2單抗HLX22聯(lián)合曲妥珠單抗和XELOX比較當前一線標準治療（曲妥珠單抗+XELOX±帕博利珠單抗）用于HER2陽性晚期胃癌患者的療效與安全性。相關II期研究陽性結果也同步于ASCO大會更新，引起了中外學者的廣泛關注。值此良機，醫(yī)脈通誠摯邀請研究leading PI沈琳教授接受采訪，盤點HER2陽性胃癌診療現(xiàn)狀，分析HLX22研究進展并展望其臨床應用前景。

Q1. 作為胃癌治療的重要靶點，HER2 靶向策略在胃癌治療中不斷迭代。請您介紹下該治療領域研究進展？

沈琳教授

胃癌是我國特發(fā)的高發(fā)腫瘤，每年全球新發(fā)病例達97萬[2]，其中約三分之一患者處于晚期或術后復發(fā)轉移狀態(tài)，這部分患者的治療以藥物治療為主。2010年的ToGA研究是HER2陽性晚期胃癌治療中的里程碑式研究[3]，首次證實抗 HER2 治療聯(lián)合化療一線治療可顯著改善 HER2 陽性晚期胃癌患者的預后，然而后續(xù)多項探索折戟沉沙，直到近年帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療方案的KEYNOTE-811研究[4]出現(xiàn)，胃癌領域靶向HER2治療的探索終于走出泥潭。然而，KEYNOTE-811研究中PD-L1 CPS<1亞組患者未能取得顯著生存獲益，提示并非所有患者均能從靶免聯(lián)合中獲益?？贵w偶聯(lián)藥物（ADC）同樣開啟在一線治療中的可行性探索，其相關不良反應問題仍值得持續(xù)關注。

因此，學界一方面制定針對HER2高表達/中表達/低表達患者的分層治療策略，另一方面也在持續(xù)挖掘研發(fā)新型藥物，以期進一步改善患者預后?？傮w看來，對HER2靶向治療的探索是胃癌領域內(nèi)臨床探索的“領頭羊”，勢頭活躍。

Q2. HLX22的作用機制與其他HER2靶向藥物存在明顯差異，基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，HLX22聯(lián)合方案可能在哪些治療維度為患者帶來新的突破？

沈琳教授

HLX22作為新型HER2單抗，其作用機制與其他 HER2 靶向藥物存在差異，主要表現(xiàn)于結合表位不同，因此HLX22在與曲妥珠單抗聯(lián)用時，可與曲妥珠單抗同時結合HER2胞外亞結構域IV，促進HER2同源二聚體及HER2/EGFR異源二聚體的內(nèi)吞（將HER2的內(nèi)吞提高40%-80%) 和降解，從而產(chǎn)生更強的HER2及EGFR通路抑制效果。

HLX22的研發(fā)已歷I期與II期，III期頭對頭國際多中心臨床研究正在全球范圍內(nèi)開展，并已在中國、日本、澳大利亞完成首例受試者給藥。本屆ASCO大會披露的II期臨床研究更新數(shù)據(jù)[5]顯示，截至2024年12月6日，HLX22組（28.5個月）與對照組（28.7個月）隨訪時間均已超28個月，但中位無進展生存期（PFS）仍未達到（對照組與歷史數(shù)據(jù)相當，為8.3個月，HR=0.2），降低了80%疾病進展風險，試驗組的24個月PFS率達到了54.8%（對照組17.5%），提示最終中位PFS將超過2年。此外，兩組客觀緩解率（ORR）分別為87.1% vs 80.6%，中位持續(xù)緩解時間（DoR）分別為未達到 vs 9.7個月（HR=0.2），且中位OS未達到vs 16.4個月（HR＝0.6），提示中位OS同樣將超過28個月，有望趕超當前一線治療方案，前景可期。

Q3. 在2025 ASCO大會上，您和您的團隊帶來了一項比較HLX22聯(lián)合曲妥珠單抗及化療一線治療HER2陽性晚期胃癌的國際多中心III期頭對頭臨床研究設計，能否請您結合臨床需求，分享該研究的設計亮點？

沈琳教授

這項研究設計中有三大亮點。首先，這是一項國際多中心頭對頭隨機雙盲研究，以當前一線標準治療（曲妥珠單抗+XELOX±帕博利珠單抗）作為陽性對照，試驗組采用HLX22聯(lián)合曲妥珠單抗和XELOX方案，直接挑戰(zhàn)現(xiàn)有HER2陽性胃癌治療標準。研究計劃納入全球五大洲550例患者，人群種族與地域趨于多樣性，為個體化治療積累跨區(qū)域循證依據(jù)，增強研究結論的廣泛普適性。其次，該研究采用基于生物標志物的精細化分層策略：依據(jù)PD-L1 CPS評分將患者精準分為三個亞組（CPS＜1、1≤CPS＜10和CPS≥10）；同步通過標準化免疫組化檢測區(qū)分HER2表達異質性（IHC 3+和IHC 2+）。另外，HER2信號異常是HER2陽性患者的核心驅動因素，基于此，本研究選擇優(yōu)先靶向HER2通路，未納入免疫治療，以明確HLX22的協(xié)同治療價值。最后，本研究突破傳統(tǒng)跟隨式研發(fā)路徑，基于中國研究者主導的前瞻性II期臨床數(shù)據(jù)設計并開展全球多中心III期研究，美國、日本等國際專家共同參與?！爸袊C據(jù)驅動全球研究”的模式，不僅彰顯了“中國智造”藥物在跨國腫瘤研究中的主導地位，更為本土創(chuàng)新藥國際化樹立了實踐范本。

HLX22-GC-301 研究設計

Q4. 您如何評價HLX22在胃癌治療中的潛在臨床價值和意義？其在未來向其他HER2陽性實體瘤領域拓展的潛力如何？

沈琳教授

HLX22作為具有差異化作用機制的靶向HER2單抗，通過精準阻斷HER2信號通路，有望為臨床治療提供新選擇。II期研究已證實其良好的療效與安全性，當前III期研究若驗證其一線治療優(yōu)勢，將填補HER2陽性胃癌中HER2雙靶向治療空白，并有望延伸至新輔助治療領域。目前，該藥物已獲美國FDA、歐盟EC孤兒藥資格認定用于胃癌治療，凸顯其臨床價值。

更值得關注的是，基于獨特的作用機制，HLX22已展現(xiàn)出泛瘤種治療潛力。繼胃癌領域的突破性探索后，目前，HLX22與德曲妥珠單抗的聯(lián)合療法正在乳腺癌領域開展相關研究。本次III期研究若取得陽性結果，不僅可能重塑HER2陽性胃癌的治療格局，更將為其他實體瘤的靶向治療提供范式參考。

總結

HER2陽性胃癌的精準治療歷經(jīng)十余年發(fā)展，持續(xù)探索為患者帶來更長生存的治療模式。HLX22作為新型靶向HER2單抗，與經(jīng)典的曲妥珠單抗具有協(xié)同作用，在II期臨床研究中顯示了出色的療效和可控的安全性，基于此，正在進行的III期臨床研究將有望推動該領域一線治療變革，為其他HER2陽性實體瘤的治療提供參考，值得期待。

專家簡介

沈琳 教授

北京大學腫瘤醫(yī)院

• 北京學者、北京市突出貢獻專家、國家重點研發(fā)計劃慢病專項首席科學家

• 消化腫瘤內(nèi)科主任、I期臨床病區(qū)主任

• 實體瘤細胞與基因治療北京市重點實驗室主任

• 歷任北京大學腫瘤醫(yī)院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤精準治療專業(yè)委員會主任委員

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會首屆主任委員

• 中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會前任主任委員

• 中國臨床腫瘤學會胃癌專家委員會主任委員

• 中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員

• 中國女醫(yī)師協(xié)會副會長、臨床腫瘤專業(yè)委員會主任委員

• 長期致力于消化道腫瘤精準治療與轉化研究、抗腫瘤新藥臨床研究

參考文獻：

[1] Jaffer Ajani, et al. A randomized, double-blinded, international phase 3 trial comparing HLX22 in combination with trastuzumab and chemotherapy versus trastuzumab and chemotherapy with or without pembrolizumab for first-line treatment for HER2-positive locally advanced or metastatic G/GEJ cancer. 2025 ASCO. TPS4206.

[2] Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2024, 74(3): 229-263.

[3] Van Cutsem E, Bang Y J, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Gastric cancer, 2015, 18: 476-484

[4] Janjigian YY, et al. KEYNOTE-811 Investigators. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208.

[5] Jin Li, et al. Updated results of HLX22 plus trastuzumab and XELOX for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–positive locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction cancer (G/GEJC). 2025 ASCO. e16021.

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