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刷新記錄!瑞康曲妥珠單抗獲批治療HER2突變非小細(xì)胞肺癌,中國(guó)患者迎來(lái)高效低毒新療法丨奇點(diǎn)深度

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我國(guó)HER2突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者迎來(lái)歷史性時(shí)刻。

近日,恒瑞醫(yī)藥的HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物(ADC)瑞康曲妥珠單抗獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市,用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變成人NSCLC患者。

瑞康曲妥珠單抗的這一獲批,是基于一項(xiàng)在我國(guó)35家醫(yī)學(xué)中心開展的多中心、單臂、1/2期臨床試驗(yàn)——HORIZON-Lung的研究數(shù)據(jù)。前不久,這項(xiàng)研究成果發(fā)表在腫瘤學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上[1]。

在第116屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上,研究人員發(fā)布的最新隨訪數(shù)據(jù)顯示,瑞康曲妥珠單抗以高達(dá)74.5%的客觀緩解率(ORR)和長(zhǎng)達(dá)11.5個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS),以及僅8.5%的間質(zhì)性肺病(ILD)發(fā)病率[2],刷新了該領(lǐng)域同類藥物的記錄,給我國(guó)HER2突變NSCLC患者帶來(lái)了“高效低毒”的新選擇


獲批截圖

“瑞”不可當(dāng)

根據(jù)我國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù),2022年我國(guó)新發(fā)癌癥人數(shù)上升到了482.47萬(wàn),其中肺癌排名第一,在所有癌癥中占比接近四分之一[3]。由此可見我國(guó)肺癌負(fù)擔(dān)之沉重。

在肺癌中,HER2突變NSCLC是一種有挑戰(zhàn)性的肺癌亞型。它好發(fā)于女性、不吸煙、年輕人群,而且容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差[4]。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,在肺癌患者中,HER2突變的發(fā)生率大約為2-4%,亞洲肺癌患者的突變比例相對(duì)較高[5]。

在ADC出現(xiàn)之前,HER2突變NSCLC患者的一線治療方案主要為化療、化療聯(lián)合免疫或抗血管治療,ORR不到30%[6]。一線治療后患者病情一旦進(jìn)展,傳統(tǒng)化療療效不佳,ORR僅在10%左右,PFS不足5個(gè)月[7,8];即使是在酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的探索性治療中,ORR也難超過30%,mPFS在3-6.9個(gè)月之間[9],療效不盡如人意。


TKI探索性治療HER2突變NSCLC的療效[9]

HER2靶向ADC的出現(xiàn),是HER2突變NSCLC治療史上的里程碑事件。2024年10月,德曲妥珠單抗(T-DXd,也稱DS-8201)獲得NMPA批準(zhǔn),用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2突變NSCLC成人患者?;谥袊?guó)患者的開放標(biāo)簽、單臂、II期DESTINY-Lung05研究數(shù)據(jù)顯示,經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)確認(rèn)的ORR為58.3%[10]。不難看出,ADC給HER2突變NSCLC患者帶來(lái)了新希望。

不過,需要注意的是,在DESTINY-Lung02研究中,T-DXd治療組的間質(zhì)性肺病(ILD)發(fā)病率高達(dá)14.9%[11],這也引起了大家對(duì)ADC藥物安全性的擔(dān)憂。為了提升HER2靶向ADC的療效與安全性,江蘇恒瑞醫(yī)藥的研究人員研發(fā)了瑞康曲妥珠單抗(SHR-A1811)。瑞康曲妥珠單抗由三部分組成:曲妥珠單抗SHR-1805,蛋白酶裂解四肽連接子GGFG,以及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑瑞澤替康。


瑞康曲妥珠單抗(SHR-A1811)結(jié)構(gòu)示意圖

與同類型的ADC相似,瑞康曲妥珠單抗主要通過四種方式殺傷或抑制癌細(xì)胞:第一,瑞康曲妥珠單抗與HER2結(jié)合之后,被癌細(xì)胞內(nèi)化,釋放瑞澤替康直接殺傷癌細(xì)胞;第二,具有良好透膜性的瑞澤替康會(huì)發(fā)揮旁觀者殺傷效應(yīng),能殺死靶細(xì)胞周圍的HER2陰性癌細(xì)胞;第三,作為IgG1抗體,曲妥珠單抗的Fc段會(huì)與NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等殺傷細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合,誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞釋放殺傷性物質(zhì),殺死癌細(xì)胞;第四,曲妥珠單抗與HER2結(jié)合之后,還會(huì)抑制下游促癌信號(hào)傳遞。

雖然殺傷機(jī)制與同類ADC相似,但是瑞康曲妥珠單抗還有它的三個(gè)“獨(dú)門絕技”,其中兩個(gè)來(lái)自于它的載藥瑞澤替康。瑞澤替康是依喜替康的衍生物,為了提升瑞康曲妥珠單抗的抗腫瘤活性和安全性,研究人員創(chuàng)新性地在瑞澤替康的羰基α位引入了手性環(huán)丙基結(jié)構(gòu)。這一神來(lái)之筆,給瑞康曲妥珠單抗的療效和安全性帶來(lái)極大助力。

首先是抗腫瘤活性方面。研究人員在9種不同HER2表達(dá)水平的癌細(xì)胞系中,測(cè)試了瑞澤替康(DXh)與SHR167971(使用已發(fā)表的DXd結(jié)構(gòu)合成)的細(xì)胞毒性。總體來(lái)說,瑞澤替康對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制效力比DXd強(qiáng)2至3倍[12,13]。


瑞澤替康(DXh)和SHR167971(DXd)的IC50值比較

考慮到二者對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制效果相似,研究人員認(rèn)為瑞澤替康更強(qiáng)的細(xì)胞毒性可能歸因于其更高的透膜性。簡(jiǎn)單來(lái)說,瑞澤替康可以更高效地穿過細(xì)胞膜,進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。

事實(shí)確實(shí)如此,研究人員結(jié)合多種檢測(cè)指標(biāo),測(cè)試了瑞澤替康和DXd的親脂性和透膜性,發(fā)現(xiàn)瑞澤替康的表現(xiàn)確實(shí)更優(yōu)異,透膜性甚至是DXd的數(shù)倍[12,13]。這也為瑞康曲妥珠單抗的旁觀者殺傷效應(yīng)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。


瑞澤替康(DXh)和SHR167971(DXd)的透膜性比較

其次是穩(wěn)定性方面。穩(wěn)定性指的主要是ADC的載藥在血液中提前釋放的情況,毫無(wú)疑問,如果載藥在血液中釋放率高的話,相關(guān)的毒副作用就會(huì)更大。因此,降低載藥在血液中的釋放率,是保證ADC安全性的關(guān)鍵。

臨床前的研究數(shù)據(jù)顯示,瑞康曲妥珠單抗的21天血漿中載藥釋放率<1%,低于T-DXd(DS-8201)的1.2%~3.9%[12-14]。這一數(shù)據(jù)提示,瑞康曲妥珠單抗在血漿中不受控釋放瑞澤替康的風(fēng)險(xiǎn)較低,這有助于提升它的安全性。


瑞康曲妥珠單抗和T-DXd(DS-8201)的穩(wěn)定性

瑞康曲妥珠單抗的第三個(gè)“獨(dú)門絕技”,就是平衡了療效和安全性的藥物抗體比(DAR)??v觀ADC的研發(fā)史,就會(huì)發(fā)現(xiàn)第一代ADC的失利,有很大一部分原因可歸咎于DAR值不合理。

DAR值理解起來(lái)很簡(jiǎn)單,就是給抗體裝載多少個(gè)載藥。很顯然的道理是,如果藥物搭載過少,ADC的療效肯定會(huì)大打折扣;如果搭載過多的藥物,會(huì)導(dǎo)致ADC更容易凝聚在一起,藥物的清除速率會(huì)提高,而且這種情況下ADC的毒性反應(yīng)也會(huì)很高。因此,在構(gòu)建ADC時(shí),需要根據(jù)載藥的特點(diǎn),選擇合適的DAR值。

為了設(shè)計(jì)出平衡安全性和療效的HER2靶向ADC,恒瑞的研究人員基于曲妥珠單抗、GGFG連接子和瑞澤替康(SHR169265),構(gòu)建并測(cè)試了DAR值為4、6或8的ADC,并將它們與HRA18-C015(根據(jù)已發(fā)表的T-DXd結(jié)構(gòu)合成)做了比較。

從HER2表達(dá)水平不同的異種移植模型研究數(shù)據(jù)來(lái)看,無(wú)論HER表達(dá)水平如何,DAR值為6的瑞康曲妥珠單抗綜合表現(xiàn)都是最優(yōu)。它的腫瘤抑制率(TGI),與DAR值為8的ADC相當(dāng),且強(qiáng)于DAR值為4的ADC。


瑞康曲妥珠單抗在不同HER2表達(dá)水平腫瘤模型上的表現(xiàn)

值得注意的是,與DAR值為8的ADC相比,雖然瑞康曲妥珠單抗的有效載荷減少了25%,但其抗腫瘤活性卻保持在相當(dāng)?shù)乃絒12,13]。這一結(jié)果也應(yīng)證了:瑞澤替康更強(qiáng)的膜滲透性,幫助它能夠在實(shí)體腫瘤中產(chǎn)生更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)。

那么細(xì)胞毒性高、透膜性好、穩(wěn)定性高和DAR更平衡的瑞康曲妥珠單抗,在臨床中的表現(xiàn)究竟如何呢?

“瑞”意進(jìn)取

2021年6月,由上海市胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊(duì)牽頭進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽的1/2期臨床試驗(yàn)——HORIZON-Lung研究啟動(dòng)。

這個(gè)臨床試驗(yàn)的1期部分主要是為了確定瑞康曲妥珠單抗的最大耐受劑量(MTD)。2024年7月,研究成果發(fā)表在著名期刊

Signal Transduction and Targeted Therapy
上[15]。從研究結(jié)果來(lái)看,2期推薦劑量(RP2D)為4.8mg/kg。

HORIZON-Lung研究的2期部分主要是評(píng)估瑞康曲妥珠單抗在HER2突變NSCLC患者中的療效和安全性。研究于2023年4月14日至2023年12月14日期間,在全國(guó)35家醫(yī)院招募了94名(女性52名)年齡在18-75歲之間,存在HER2激活突變、且接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后進(jìn)展或不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

入組的所有患者都接受4.8mg/kg的瑞康曲妥珠單抗靜脈注射治療,每3周一次。研究的主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)評(píng)估的ORR,次要終點(diǎn)包括由研究者(INV)評(píng)估的ORR、IRC和INV評(píng)估的疾病控制率(DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)和安全性。


HORIZON-Lung研究登上《柳葉刀·腫瘤學(xué)》

今年2月份,HORIZON-Lung研究的8.7個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上發(fā)布[1]。研究結(jié)果顯示,經(jīng)IRC評(píng)估的ORR為73%,mPFS為11.5個(gè)月;在安全性方面,不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率僅為1.1%,ILD發(fā)病率僅為7%,遠(yuǎn)低于DESTINY-Lung02研究中T-DXd的表現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)意味著,瑞康曲妥珠單抗的三個(gè)“獨(dú)門絕技”確實(shí)幫助它提升了臨床療效和安全性。

在近期閉幕的2025年第116屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上,陸舜教授以口頭報(bào)告的形式,發(fā)布了HORIZON-Lung研究隨訪14.2個(gè)月的數(shù)據(jù)[2]。從研究數(shù)據(jù)來(lái)看,IRC評(píng)估的ORR進(jìn)一步提升,達(dá)到了74.5%,DCR為98.9%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為9.8個(gè)月。亞組分析顯示,基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者ORR高達(dá)87.5%,既往經(jīng)過TKI治療的患者的ORR也達(dá)到了81.8%。這也意味著,對(duì)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或接受過TKI治療的患者而言,瑞康曲妥珠單抗是個(gè)有效的選擇。

在mPFS方面,在更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間里,IRC評(píng)估的mPFS穩(wěn)定在11.5個(gè)月,12個(gè)月的PFS率達(dá)到了48.6%。亞組分析顯示,基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者mPFS也達(dá)到了11.3個(gè)月,既往接受過TKI治療的患者mPFS為9.7個(gè)月。雖然HORIZON-Lung研究的中位隨訪時(shí)間已經(jīng)達(dá)到14.2個(gè)月,但中位OS仍不成熟;不過,12個(gè)月的OS率高達(dá)88.2%。

在安全性方面,雖然隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),患者的藥物暴露時(shí)間也延長(zhǎng)了,但瑞康曲妥珠單抗治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生譜和發(fā)生率并沒有顯著變化(不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率為2.1%,ILD發(fā)生率為8.5%),仍低于同類藥物。以上數(shù)據(jù)再次證明,瑞康曲妥珠單抗療效和安全性都非常穩(wěn)定,經(jīng)得起時(shí)間的考驗(yàn)。


瑞康曲妥珠單抗長(zhǎng)期隨訪的療效數(shù)據(jù)

總的來(lái)說,瑞康曲妥珠單抗在設(shè)計(jì)上的創(chuàng)新,讓它具備較強(qiáng)的抗腫瘤活性和良好的安全性;而它在臨床上對(duì)HER2突變NSCLC的“高效低毒”表現(xiàn),最終促使它獲得NMPA批準(zhǔn)上市,為我國(guó)患者帶來(lái)安全可靠的治療選擇。

HORIZON-Lung研究的成功,也讓研究人員砥礪前行,帶著瑞康曲妥珠單抗往HER2突變NSCLC的一線治療進(jìn)發(fā),相關(guān)臨床研究也于2024年7月啟動(dòng)[16]。期待瑞康曲妥珠單抗的后續(xù)成功,也希望它給我國(guó)HER2突變NSCLC患者的治療范式帶來(lái)新變革。

參考文獻(xiàn):

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[16].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06430437


本文作者丨BioTalker

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給《長(zhǎng)安的荔枝》演員演技排座次:雷佳音第三,第一名當(dāng)之無(wú)愧

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崽下愚樂圈
2025-06-10 16:29:12
先農(nóng)壇體校公布考編成績(jī):王皓70分筆試第一,進(jìn)入實(shí)操階段

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懂球帝
2025-06-10 20:46:55
被撞飛墜海死亡的溫州19歲摩托車手很懂事,小小年紀(jì)就打工賺錢了

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史書無(wú)明
2025-06-11 09:49:03
以軍宣布擊斃巴武裝組織領(lǐng)導(dǎo)人

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參考消息
2025-06-08 21:24:07
廣東一老人撿到手機(jī),家屬索要500感謝費(fèi),失主到達(dá)后改口要1600

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削桐作琴
2025-06-09 20:58:29
女優(yōu)吳夢(mèng)夢(mèng)曝出拍片內(nèi)幕:過程并不舒服,其實(shí)都是演出來(lái)的

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小徐講八卦
2025-06-06 17:05:02
雞蛋再次成為關(guān)注對(duì)象!醫(yī)生發(fā)現(xiàn):吃雞蛋時(shí),務(wù)必多留意這幾點(diǎn)

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DrX說
2025-05-21 12:47:30
美國(guó)調(diào)整船舶規(guī)則:停靠收費(fèi)或降低90% 不再苛求美國(guó)船只占比

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財(cái)聯(lián)社
2025-06-10 14:33:14
2025-06-11 11:28:49
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