MECP2 是一種結合甲基化 DNA 的蛋白，在神經元中表達極為豐富。它是維持神經元正常功能的核心因子，能夠調節基因的表達活性、染色質結構、RNA 剪接和 DNA 損傷修復等多個過程。

MECP2 突變會導致雷特綜合征（RTT，Rett syndrome），這是一種主要影響女孩的罕見神經發育疾病，患兒在出生最初 6–18 個月通常發育正常，隨后出現語言喪失、運動能力退化、手部刻板動作、自閉樣行為以及嚴重的智力障礙。

近期，美國麻省理工學院團隊系統性回顧并整合了近年來關于 MECP2 的關鍵研究成果，重點探討其如何識別并結合 DNA、定位于哪些基因組區域，以及如何介導多層次的基因調控功能。

研究人員深入解析了 MECP2 在人類神經元中的染色質結合特征，并總結了相關技術在該領域的應用，從傳統的染色質免疫共沉淀測序（ChIP-seq，Chromatin Immunoprecipitation sequencing）技術，到新一代的靶向切割標記測序（CUT&Tag，Cleavage Under Targets & Tagmentation）和靶向切割與核酸釋放技術（CUT&RUN，Cleavage Under Targets & Release Using Nuclease），再到空間轉錄組學技術如 MERFISH 等。

研究顯示，MECP2 不僅能結合甲基化 DNA（如 mCG 和 mCA），并通過招募轉錄抑制因子 NCoR/SMRT 共抑制復合物實現基因表達的負調控，還可以定位于低甲基化的啟動子區域，與 RNA 聚合酶 II 及其他轉錄激活因子協同，促進轉錄啟動。

此外，已有文獻也提示 MECP2 參與 DNA 損傷修復、RNA 剪接及轉錄冷凝體等表觀結構域的調控功能，為人們理解雷特綜合征的多系統發病機制提供了更廣闊的生物學視角。

審稿人對本綜述論文給予了積極評價，其指出：“這是一篇重要且及時的綜述，系統總結并清晰呈現了關于 MECP2 在分子與細胞層面的研究進展，充分體現了其在神經系統中復雜功能的多維度特征。”

近日，相關論文以《探索 MECP2 在雷特綜合征中的復雜功能》（Exploring the complexity of MECP2 function in Rett syndrome）為題發表在Nature Reviews Neuroscience[1]。麻省理工學院劉毅（Yi Liu）博士是第一作者，魯道夫·耶尼施（Rudolf Jaenisch）教授擔任通訊作者。

圖丨相關論文（來源：Nature Reviews Neuroscience）

盡管此前該領域已有相關研究，但尚未建立統一的 MECP2 分子功能機制模型。

首先，MECP2 具有多樣化的功能，它既可作為轉錄抑制因子，也可作為轉錄激活因子，其具體功能模式受到細胞類型、發育階段以及染色質狀態等多種因素的影響。

其次，MECP2 能與 DNA、RNA、組蛋白及多種轉錄調控因子形成高度復雜的分子互作網絡，顯著增加了其調控機制解析的難度。

此外，傳統的組學技術在解析其 DNA 結合位點時分辨率有限，尤其是在高度異質性的神經系統中更具挑戰性。

（來源：Nature Reviews Neuroscience）

MECP2 與非 CG 甲基化（如 mCA、mCAC）的結合是近年重要突破。傳統觀點認為，MECP2 主要結合甲基化的 CpG（mCG）位點。然而，該研究表明，在神經元中，MECP2 也能高親和力地結合非 CpG 甲基化，尤其是 mCA 和 mCAC。

劉毅對 DeepTech 解釋說道：“這類非典型甲基化修飾主要在出生后、伴隨大腦發育逐步積累，其出現時間與 MECP2 蛋白在神經系統中的表達上升過程在發育時間軸上相吻合。”

值得注意的是，雷特綜合征的臨床癥狀通常并不在出生時立即表現，而是在出生后幾個月逐步出現，這一時間延遲現象在機制上可能與 MECP2 對非 CG 甲基化位點的識別與調控功能逐步建立有關。

進一步研究顯示，若 MECP2 失去對 mCA 或 mCAC 的結合能力，會導致富含這些修飾的長基因表達紊亂，而這些基因普遍參與神經發育和突觸功能，提示該結合機制在疾病發生中具有重要作用。

“當然，我們也不排除尚有其他分子機制參與雷特綜合征的晚發表型，特別是考慮到 MECP2 蛋白具備多重分子功能，其調控網絡可能遠比目前認識更為復雜。”劉毅說。

（來源：Nature Reviews Neuroscience）

作為雷特綜合征的核心致病蛋白，MECP2 在神經元中同時扮演“轉錄抑制因子”和“激活因子”的角色。簡單來理解，MECP2 就像是一套“智能調控系統”，不僅能夠實時感知基因組環境中的多維信號（如 DNA 甲基化水平、染色質構象以及結合因子的組成），還可以據此動態調節特定基因的轉錄活動。

具體而言，在高甲基化區域，MECP2 通過招募 NCoR/SMRT 等共抑制復合物關閉相關基因“回路”；而在低甲基化的啟動子區域，則可促進 RNA 聚合酶 II 及其協同因子的募集，從而精準激活基因表達。

此外，MECP2 還能對神經元的活動狀態做出響應，調控一系列神經活動依賴的即時早期基因表達，實現對神經可塑性和突觸功能的動態調節。因此，它被視為神經元基因表達網絡中的“中樞控制模塊”，在維持神經系統穩態中發揮關鍵作用。

該研究揭示了 MECP2 在 DNA 損傷修復和 RNA 剪接等新領域中的作用。系統性研究表明，MECP2 能調控拓撲異構酶 IIβ 的活性，從而防止在長基因轉錄過程中發生 DNA 雙鏈斷裂；與此同時，它還可與 RNA 剪接調控復合體（如 Rbfox/LASR）協同作用，確保與突觸功能密切相關的基因實現準確剪接。此外，MECP2 還在調控 R-loop 形成過程中發揮關鍵作用，防

止 RNA-DNA 雜交結構異常積累，從而維護基因組穩定性。

這些研究提示，MECP2 在神經元中不僅調節基因表達，還通過多種機制維持基因組的結構完整和信息傳遞的通暢，因而可被視為細胞內的“護航者”。上述非經典功能為理解 MECP2 突變如何導致神經元結構與功能損傷，提供了新的生物學視角。

（來源：Nature Reviews Neuroscience）

這項研究中還討論了 MECP2 變異與疾病表型之間的復雜關系。目前，科學家對 MECP2 的基因型與表型之間的關聯仍處于探索階段。同一突變可能導致顯著不同的臨床表現，而相似的表型也可能由不同類型的突變引起。

這種復雜性可能受到多種因素的共同影響，包括 X 染色體失活偏倚、表觀遺傳狀態、發育階段差異，以及個體的遺傳背景等。

從細胞功能角度來看，MECP2 蛋白已被證明在多種關鍵生物過程中發揮作用，包括染色質重塑、轉錄調控、RNA 剪接、RNA 結合、基因組穩定性維持及染色質三維結構組織等。

然而，這些功能的具體分子機制尚未完全闡明，且不排除 MECP2 在神經系統中還具備其他尚未被發現的重要作用。從這一角度出發，也可理解為何相同的突變在不同個體或不同細胞類型中可能引發不同的表型。

研究團隊認為，未來的研究需要在更高分辨率的時間和空間尺度上，結合單細胞組學、空間多組學和活體表型追蹤技術，構建多維度的功能-表型關聯模型，從而深入揭示 MECP2 功能失調如何在特定腦區和細胞類型中逐步演化為神經系統疾病。

圖丨劉毅（來源：劉毅）

據了解，劉毅博士將于今年 8 月在加拿大渥太華醫院研究所（OHRI，The Ottawa Hospital Research Institute）建立獨立實驗室，研究方向聚焦神經發育障礙，特別是雷特綜合征、自閉癥譜系障礙以及其他相關的罕見神經系統疾病。

該實驗室關注的核心問題是：在人類神經系統發育過程中，關鍵轉錄因子如何精確調控染色質狀態與基因表達網絡，以及這些調控機制在疾病狀態下如何發生紊亂。

此外，實驗室還將從神經發育機制出發，探索面向雷特綜合征、自閉癥等腦疾病的機制驅動型治療策略，重點關注 RNA 靶向與基因調控通路的干預潛力。

“我們希望這篇綜述能夠為該領域提供有價值的參考視角，推動更多關于 MECP2 功能及其在雷特綜合征發病機制中作用的深入研究。”劉毅說。未來，他希望帶領團隊推動基礎研究與臨床轉化之間的有效連接，以開發精準、可行的干預路徑，為神經發育障礙患者帶來新的治療方案。

參考資料：

1.Liu, Y., Whitfield, T.W., Bell, G.W. et al. Exploring the complexity of MECP2 function in Rett syndrome.Nature Reviews Neuroscience(2025). https://doi.org/10.1038/s41583-025-00926-1

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