撰文丨章臺柳

飲食干預能夠影響疾病進展和藥物反應。在臨床前 腫瘤 模型中，多種飲食已顯示出減緩腫瘤生長和增強抗癌藥物活性的能力，相關臨床試驗也正在進行中（如 NCT04631445 、 NCT05078775 和 NCT05921149 ）。生酮飲食因其增強治療效果的能力而備受關注，包括在最難治療的癌癥之一 —— 胰腺癌的治療中。雖然在小鼠模型中，生酮飲食本身對胰腺 癌 生長沒有顯著影響，但它與 PI3K 抑制劑（ PI3Ki ）以及聯合化療均能產生協同作用，從而減緩腫瘤生長并延長生存期【1-2】。 目前推測 可能 的機制 是 ： PI3K 抑制會全身性阻斷胰島素信號通路，導致血糖升高，進而使胰島素水平上升，這反過來又會重新激活腫瘤中 的 PI3K 信號傳導，而這種胰島素反饋在生酮飲食中不存在，因為 缺少 碳水化合物。

飲食之間的差異不僅體現在常量營養素組成方面。標準嚙齒動物飼料大多由未精制食物（玉米粉、大豆、小麥和魚）制成，而嚙齒動物生酮飲食則由純化成分（如油和乳源蛋白酪蛋白）制成。這種 “純化” 的嚙齒動物飲食類似于現代社會中普遍存在的加工食品。它們在多個維度上與標準飼料不同，包括消化率和植物化學物的存在。當比較在多個維度上存在差異的飲食時，有必要弄清楚究竟是哪些方面真正影響了結果。

植物化學物是一個重要但有時被忽視的飲食因素。飲食中含有超過 26,000 種不同的化合物，其中許多可能具有生物活性并影響人體健康。植物具有豐富的化學多樣性，含有黃酮類、萜類、生物堿 、多酚 等植物化學物 。 雖然某些植物化學物已被證實具有生物活性，但絕大多數潛在作用仍未被探索。 目前的研究顯示 腸道微生物組會大量轉化這些化合物，生成具有自身潛在生物活性的代謝物 ， 所以 這就需要更多的研究聚焦在飲食中植物化學物對疾病治療的影響。

2 025 年 5 月 29 日 ， 來自 普林斯頓大學 的 Joshua D. Rabinowitz 團隊 在 Cell 雜 志上發表文章 Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors ，發現飲食與PI3Ki的抗癌協同作用與飲食的宏量營養素組成無關，而是與微生物組對攝入植物化學物的代謝相關。具體而言，小鼠生酮飲食缺乏標準飼料中含有的復雜植物化學物譜 ， 如大豆植物化學物大豆皂苷。大豆皂苷可被微生物組轉化為肝細胞色素 P450 酶的誘導劑，從而降低 PI3K i 的血藥濃度及抗癌活性。高碳水化合物、低植物化學物飲食 也 可與 PI3 Ki 協同治療小鼠癌癥，抑制腸道微生物組的抗生素也有同樣效果。因此，飲食通過植物化學物-微生物組-肝臟的相互作用影響抗癌藥物的活性。

研究人員共采用了三種飲食：未純化物質組成的常規飲食、利用純化物質設計的碳水豐富的標準飲食（CPD）以及生酮飲食，在胰腺癌小鼠模型上與 PI 3 K 抑制劑聯用，觀察治療效果。飲食本身對腫瘤生長沒有影響，生酮飲食相較于常規飲食顯著增加腫瘤對 PI 3 Ki 的敏感性；然而， CPD 同樣能增加腫瘤對 PI 3 Ki 的敏感性，程度與生酮飲食相當。這個現象在多種 PI 3 Ki 和多種臨床前模型中都觀察到。那么這種現象的機制是什么？首先，研究人員發現，純化飲食無論其常量營養素組成如何，都能通過一種并非抑制胰島素的機制來增強 PI 3 Ki 的抗癌功效。隨后，研究人員利用抗生素去除腸道微生物，發現增 強 常規飲食小鼠中 PI 3 Ki 的治療效果，治療效果與 CPD 組相當；然而 CPD 組接受抗生素處理并不能進一步提高治療效果。這種飲食誘導的療效增強源于更高的 PI 3 Ki 藥物濃度，即提高藥代動力學。

腸道微生物如何調控多種 PI 3 Ki 的藥代動力學？將 PI 3 Ki 在體外與小鼠或人糞便分離的細菌進行共孵育，并沒有觀察到直接的藥物代謝物，排除腸道微生物對 PI 3 Ki 的直接代謝。隨后，研究人員分析不同飲食對肝臟中基因表達的影響。 多種 CYP 轉錄本的表達情況，包括人類主要藥物代謝酶（ CYP ） CYP3A4 的小鼠直系同源基因 Cyp 3 a 11 ，被生酮飲食、 CPD 以及抗生素顯著抑制。 CYP3A 酶催化 C- 羥基化反應， 生酮飲食、 CPD 和抗生素顯著抑制 PI 3 Ki （ 阿培利西布 ）的羥基化水平 。 而 在非人類靈長類動物中，羥基化是阿培利西布清除的重要途徑 。

那么，飲食中的哪種物質導致了其對 PI 3 Ki 藥效的影響？標準嚙齒動物飼料的主要成分是未精致谷物，包括玉米粉、大豆粉和小麥。 大豆富含異黃酮等植物化學物，先前研究表明含有大豆蛋白的飲食可誘導肝臟 Cyp3a11 表達， 但機制尚不清楚。研究人員設計了另一種純化飲食， 將 CPD 中的酪蛋白替換為大豆蛋白 ，顯著降低 PI 3 Ki （ 阿培利西布 ）的暴露量。但將 CPD 中 蛋白質 保留為 酪蛋白，但添加了大豆植物化學物提取物（異黃酮是最主要成分） 也能顯著降低 PI 3 Ki 的暴露量，表明 大豆植物化學物是控制阿培利西布代謝命運的關鍵飲食成分。 抗生素能完全消除植物化學物對 阿培利西布藥代動力學和肝臟 Cyp3a11 表達的影響 。因此， 植物化學物 - 腸道 微生物組 - 肝臟之間的相互作用驅動了飲食對 PI3Ki 療效的調控。 進一步分析發現雖然大豆 植物化學物提取物主要由異黃酮組成 ，但其并非主要的活性植物化學物。大豆中存在的大豆 皂苷 才是主要的活性物質。大豆皂苷 主要 以 大豆皂苷 Ab （ SSA ）和大豆皂苷 Bb （ SSB ） 形式存在，在 腸道微生物組作用下轉化為糖苷配基形式：大豆皂醇 A （ SSAag ）和 SSBag 。在 CPD 中添加 SSA 可逆轉 純化飲食對肝臟代謝和阿培利西布的影響，且呈劑量依賴關系。 0.1% 的 SSA （與標準飼料中含量相近） 可增加肝臟 Cyp3a11 的表達，增強阿培利西布的羥基化，并將其暴露量降低至與標準飼料喂養時相近的水平 ，同時 降低 阿培利西布 的抗癌效果至標準飲食水平，且具有腸道微生物依賴性。因此，飲食對PI3Ki抗癌活性的影響源于腸道微生物組將攝入的大豆皂苷代謝為大豆皂醇，且大豆皂醇是肝臟CYP酶的活性誘導劑。

總的來說，這項研究揭示了飲食影響PI3K抑制劑抗癌活性等現象，關鍵在于植物化學物及其經微生物組作用后的產物，而非碳水化合物、蛋白質、脂肪等宏觀營養成分的比例。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00511-2

制版人： 十一

參考文獻

1. Hopkins, B.D., Pauli, C., Du, X., Wang, D.G., Li, X., Wu, D., Amadiume , S. C., Goncalves, M.D., Hodakoski , C., Lundquist, M.R., et al. (2018). Sup- pression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.Nature560 , 499–503.

2. Yang, L., TeSlaa , T., Ng, S., Nofal , M., Wang, L., Lan, T., Zeng, X., Cowan, A., McBride, M., Lu, W., et al. (2022). Ketogenic diet and chemotherapy combine to disrupt pancreatic cancer metabolism and growth.Med.3 , 119–136.

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