撰文 | 染色體

癌癥相關(guān)認(rèn)知障礙（CRCI）是癌癥幸存者中常見的問題【1】。傳統(tǒng)治療方式，如放療和化療，常通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)神經(jīng)炎癥，從而損害髓鞘穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)可塑性，并抑制海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生【2】。因此，免疫治療也可能通過類似機制誘發(fā)認(rèn)知功能障礙。

近日，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)系的Michelle Monje團隊在Cell期刊發(fā)表題為Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice（小鼠CAR-T細(xì)胞免疫治療引發(fā)的認(rèn)知障礙）的文章。研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和非CNS腫瘤的小鼠模型中，CAR T細(xì)胞治療可引發(fā)認(rèn)知障礙，其主要機制為誘導(dǎo)持續(xù)性神經(jīng)炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)紊亂及海馬神經(jīng)發(fā)生受損。值得關(guān)注的是，清除小膠質(zhì)細(xì)胞或阻斷CCR3信號通路可有效逆轉(zhuǎn)上述病理改變，改善認(rèn)知功能。

CAR T細(xì)胞療法已在治療兒童和成人的難治性血液腫瘤中取得顯著成效【3】，尤其在彌漫型內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）等腦腫瘤的治療中展現(xiàn)出廣闊前景【4】。然而，盡管該療法已知可能引發(fā)急性神經(jīng)毒性，其對長期認(rèn)知功能的影響仍缺乏系統(tǒng)性研究。

CAR T細(xì)胞治療后小鼠認(rèn)知功能受損

在多種腫瘤小鼠模型中，CAR T細(xì)胞治療后均出現(xiàn)顯著的認(rèn)知障礙，主要表現(xiàn)為短期記憶和空間記憶受損。相比之下，在炎癥反應(yīng)較弱但T細(xì)胞清除效率較高的模型（如快速清除型骨肉瘤）中并未觀察到類似認(rèn)知損傷，提示認(rèn)知障礙的發(fā)生與免疫激活程度密切相關(guān)，而非由CAR T細(xì)胞本身直接引起。此外，標(biāo)準(zhǔn)的淋巴清除化療亦可單獨誘導(dǎo)類似的認(rèn)知缺陷，進(jìn)一步強調(diào)炎癥反應(yīng)在該病理過程中的關(guān)鍵作用。

CAR T細(xì)胞治療引發(fā)神經(jīng)炎癥

在多種小鼠腫瘤模型中，CAR T細(xì)胞清除腫瘤后，腦脊液（CSF）中細(xì)胞因子和趨化因子水平持續(xù)升高，尤以彌漫型內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤 (DIPG)、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和侵襲性骨肉瘤模型為顯著。治療顯著上調(diào)的趨化因子包括 CCL11（eotaxin）、CCL2、CCL7 和 CXCL10，這些變化與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。同時，大腦皮層下及海馬白質(zhì)區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增多，表現(xiàn)出持續(xù)性活化反應(yīng)。這一反應(yīng)性增強與認(rèn)知功能損害、神經(jīng)發(fā)生減少及髓鞘形成障礙密切相關(guān)。治療后，皮層下白質(zhì)中的髓鞘前體細(xì)胞（OPCs）和成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞顯著減少，髓鞘密度也在超薄電鏡下呈現(xiàn)下降，提示髓鞘穩(wěn)態(tài)受損。海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生亦明顯受抑，尤其在DIPG、ALL和侵襲性骨肉瘤模型中更為嚴(yán)重。臨床數(shù)據(jù)也支持這一發(fā)現(xiàn)：在接受GD2-CAR T細(xì)胞治療的DIPG患者中，檢測到與小鼠模型一致的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和少突膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂。此外，轉(zhuǎn)錄組分析顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥相關(guān)基因表達(dá)顯著上調(diào)，提示CAR T治療誘導(dǎo)了廣泛的中樞神經(jīng)免疫反應(yīng)。這些結(jié)果表明，CAR T細(xì)胞治療可能通過神經(jīng)炎癥和細(xì)胞功能障礙介導(dǎo)認(rèn)知損傷，并為后續(xù)干預(yù)策略的開發(fā)提供了重要依據(jù)。

靶向小膠質(zhì)細(xì)胞逆轉(zhuǎn)認(rèn)知損傷

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，盡管CAR T細(xì)胞能有效清除腫瘤，但也可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化、少突膠質(zhì)細(xì)胞減少以及認(rèn)知功能受損。常用的抗炎藥物，如IL-1受體拮抗劑Anakinra，并未能緩解這一神經(jīng)毒性反應(yīng)。相比之下，使用CSF1R抑制劑（如PLX5622）對小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行部分清除，尤其對白質(zhì)區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞清除效果顯著，能夠改善少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量并提升認(rèn)知表現(xiàn)。進(jìn)一步分析顯示，只有在腫瘤被清除后的階段進(jìn)行小膠質(zhì)細(xì)胞的清除，并允許其后續(xù)再生，才能有效恢復(fù)神經(jīng)功能。同時，CAR T治療后趨化因子CCL11水平顯著升高。實驗表明，采用可穿透血腦屏障的CCR3抑制劑（而非外周中和CCL11抗體）能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的異常活化，促進(jìn)髓鞘形成細(xì)胞的恢復(fù)，從而改善認(rèn)知功能。這些結(jié)果提示，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及CCL11/CCR3信號通路在CAR T相關(guān)神經(jīng)毒性中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為開發(fā)新的干預(yù)策略提供了潛在靶點。

綜上所述，該研究表明CAR T細(xì)胞治療在中樞及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤模型中均可誘發(fā)持續(xù)性神經(jīng)炎癥，進(jìn)而破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和抑制海馬神經(jīng)發(fā)生，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。通過清除小膠質(zhì)細(xì)胞或阻斷CCR3信號通路可有效緩解相關(guān)神經(jīng)損傷，提示CAR T相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生機制中存在可干預(yù)的神經(jīng)免疫環(huán)節(jié)，為后續(xù)治療策略提供了重要方向。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.041

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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