引言

我們能否通過恢復微生物多樣性來改善免疫健康？微生物群在促進耐受性免疫功能的發展方面發揮著重要作用，有助于防止對自身和非自身抗原（包括過敏原）的不良免疫反應。在人類生命早期接觸不同的微生物可以降低炎癥的風險。最新的研究數據表明，微生物多樣性與微生物暴露對塑造免疫系統同樣重要。

研究發現，與自然環境的接觸（例如，通過戶外活動、吃未加工的水果和蔬菜以及接觸綠地）豐富了人類微生物群，促進了免疫平衡，并預防了病理性慢性炎癥。這種對病理炎癥的抵抗力是由于長時間反復接觸不同的微生物，激活了先天和適應性免疫途徑，促進了耐受性免疫機制的發展。這表明，以微生物多樣性減少為特征的現代城市生活導致了非傳染性炎癥性疾病的高發。

一、微生物群與免疫系統的相互作用

人體內約有300至500種細菌物種組成腸道微生物群，其多樣性遠超個體基因組變異。這些微生物不僅參與消化代謝，更通過復雜的信號網絡與免疫系統協同作用，維持健康穩態。

1. 先天免疫的“哨兵”

微生物群通過競爭營養物質、產生抗菌物質（如短鏈脂肪酸SCFAs）直接抵御病原體入侵。同時，它們通過模式識別受體（PRRs）激活先天免疫細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞），釋放細胞因子（如IL-10、TGF-β）調節炎癥反應。例如，腸道微生物群失衡可能導致腸道屏障功能受損，使病原體易位引發全身性炎癥。

2. 適應性免疫的“訓練師”

微生物群通過調節T細胞分化（如誘導調節性T細胞Treg）和B細胞功能（如促進IgA分泌）塑造適應性免疫。研究表明，早期微生物暴露不足（如過度清潔環境）可能削弱免疫系統對“無害”抗原的耐受性，增加過敏和自身免疫疾病風險。

3. 微生物多樣性與免疫穩態

高多樣性微生物群通過代謝物（如SCFAs、次級膽汁酸）和信號分子（如趨化因子）動態平衡免疫反應。例如，短鏈脂肪酸可激活G蛋白偶聯受體GPR43，抑制促炎基因表達，而菌群失調則可能引發慢性炎癥性疾病（如炎癥性腸病、肥胖）。

二、微生物多樣性如何重塑免疫系統

恢復微生物多樣性改善免疫健康的機制涉及多層級的生物學過程。

1. 代謝物驅動的免疫調節

腸道微生物群通過代謝產物（如SCFAs、膽汁酸）激活免疫細胞。例如，SCFAs可直接作用于Treg細胞，增強其免疫抑制功能，同時通過抑制NF-κB通路減少促炎反應。此外，微生物群產生的抗菌肽（AMPs）可招募免疫細胞至腸道黏膜，強化局部免疫防御。

2. 免疫細胞分化與穩態

微生物群通過調節T細胞亞型（如Th17/Treg平衡）和B細胞分化影響免疫穩態。例如，腸道菌群通過代謝物（如色氨酸）誘導Treg細胞分化，而菌群失調則可能導致Th17細胞過度活化，引發自身免疫性疾病。

3. 神經-免疫-微生物軸的協同作用

腸道微生物群通過腸-腦軸影響神經免疫功能。例如，短鏈脂肪酸可穿過血腦屏障，調節小膠質細胞活性，緩解神經退行性疾病（如阿爾茨海默病）。此外，微生物群通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）調節壓力反應，間接改善免疫功能。

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三、微生物干預臨床試驗的研究進展

近年來，基于微生物群調節的干預策略（如益生菌、糞菌移植）在臨床試驗中展現出顯著潛力。

1.益生菌與免疫調節

益生菌（如Lactobacillus、Bifidobacterium）通過定植競爭、代謝產物分泌等方式改善免疫功能。例如，一項針對2型糖尿病患者的隨機對照試驗發現，補充Lactobacillus reuteri可顯著降低血糖水平并改善腸道菌群多樣性。此外，益生菌在自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎）中的應用也顯示出了抗炎效果。

2.糞菌移植（FMT）

糞菌移植通過重建腸道菌群平衡，已成功應用于難治性炎癥性腸病（IBD）和復發性艱難梭菌感染。一項2023年發表的臨床試驗顯示，接受FMT的IBD患者中，緩解率顯著高于傳統藥物治療。此外，FMT在癌癥免疫療法中的協同作用也備受關注，研究發現其可增強PD-1抑制劑的療效。

3.噬菌體與基因編輯技術

噬菌體選擇性清除致病菌株，而基因編輯技術（如CRISPR-Cas9）可定向改造有益菌株功能。通過編輯共生菌產生更多SCFAs，可直接靶向免疫調節，減少炎癥反應。

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結語

微生物多樣性與免疫健康的共生關系為疾病治療提供了全新視角。未來，隨著“微生態醫學”理念的普及，通過恢復微生物多樣性改善免疫健康的策略將有望成為慢性病管理的核心工具。

參考資料：

1. Can we improve immune health by restoring microbial biodiversity? Nat Rev Immunol.2025 May 27

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