撰文丨我的閨蜜老紅帽

阿爾茨海默病（ AD ）是一種影響老年人的進行性神經退行性疾，而 β- 淀粉樣蛋白（ Аβ ）的積累是阿爾茨海默病大腦的組織學標志【1】。然而， FDA 批準的 Aβ 靶向治療療效沒有達到預期，而且，也沒有直接證據證明， Aβ 斑塊負荷與 AD 患者認知能力下降之間存在相關性，【2，3】這表明， AD 病理進程之中仍存在關鍵機制還未被解鎖。

全基因組關聯研究（ Genome-wide association studies ， GWASs ）鑒定出許多與免疫反應和小膠質細胞相關的 AD 風險基因，包括與吞噬有關的基因，如 CD33 和 TREM2【4，5，6】。而單細胞 RNA 測序也確定了 AD 中保護性小膠質細胞亞群和功能失調亞群的基因特征。在人類小膠質細胞轉錄增強子區域發現了多個散發性 AD 風險變異，進一步強調了小膠質細胞在 AD 發病中的作用。

在 AD 大腦中，反應性小膠質細胞聚集在 Aβ 斑塊周圍，形成一個物理屏障，從而限制斑塊的傳播。在 AD 的早期階段，小膠質細胞有助于 Аβ 清除，但持續的炎癥會導致神經退行性病變。在老年 AD 小鼠中，隨著 Аβ 的積累，促炎基因表達的增加導致小膠質 Аβ 清除受體和 Аβ 降解酶減少，從而導致 Аβ 的進一步積累。此外，小膠質細胞清除 Аβ 的能力隨著時間的推移而下降，這都支持 Аβ 病理進展與小膠質細胞吞噬能力受損相關。

除了基因和蛋白質外，小膠質細胞脂質含量的變化也會影響它們的狀態和功能。細胞脂質的主要功能是調節細胞遷移和吞噬等，并且在免疫系統調控和信號轉導方面也十分重要。而這些功能的失調與 AD 等神經退行性疾病有關。一些 AD 風險基因，如 TREM2 、 APOE 、 ABCA7 、 ABCA1 和 CLU 與脂質代謝直接相關。雖然脂滴（ lipid droplets ，LDs）最初 被 Alois Alzheimer 定義為脂質顆粒，是一類被動脂肪沉積，但它們也是調節脂質代謝的動態胞內細胞器（直徑 < 1-100 μm ）。 LDs 由一套磷脂單層和一套中性脂質內核組成，其中，中性脂質包含三酰甘油（ triacylglycerols ， TGs ）和膽固醇酯（ cholesteryl esters ， CEs ）。脂多糖、脂肪酸和衰老等炎癥觸發因素可促進 LD 在初級小膠質細胞和細胞系中的積累。此外，人誘導多能干細胞（ iPSC ）衍生的小膠質細胞在 AD 嵌合小鼠模型 LDs 中富集。然而，尚不清楚Aβ是否可以直接誘導小膠質細胞形成LDs，以及它們的脂質或代謝物組成的變化是否/如何影響AD小膠質細胞的功能。

近期，來自 美國 Purdue University 的Gaurav Chopra研究組和來自 Cleveland Clinic 的DimitriosDavalos研究組在Immunity上發表題為β-amyloid induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 inAlzheimer’s disease的文章，就上述問題進行了深入研究。

先前的文獻已經將小膠質細胞中 LDs 的積累與炎癥、衰老和吞噬功能受損聯系起來，這些都是 AD 的標志。為了研究暴露于 Aβ 是否會誘導小膠質細胞中 LDs 的形成，作者使用了具有 5 個家族性 AD 突變 5xFAD 小鼠模型，該小鼠大約從 2-3 個月開始，在枕骨下和皮層深層等處逐漸出現 Aβ 斑塊。作者發現，在長時間暴露于 Aβ 后，小膠質細胞表現出明顯的脂質特征和幾種關鍵代謝途徑的失調。在小鼠和人類 AD 大腦中， Aβ 斑塊相關的小膠質細胞亞型的 LDs 含量更高，且細胞體積更大，病理進程更短。

接下來，作者對 AD 患者和 5xFAD 小鼠的小膠質細胞進行脂質組學和代謝組學分析，發現與 NS 對照組相比，二者海馬的小膠質細胞中 LDs 體積百分比明顯更高（ 5.7 倍），且這一表型與脂質和代謝途徑相關。與年齡匹配的野生型小膠質細胞相比，負載 LDs 的小膠質細胞對 Aβ 的吞噬能力降低。而且，短期 A β 給藥，也能促進 TG 含量的急劇增加。

二酰基甘油-酰基轉移酶2（DGAT2）是催化甘油三脂生物合成的終極限速步驟。它在真核生物中是進化保守的，在介導脂肪酸合成甘油三脂中行使核心功能，作者確定了 DGAT2 是 Aβ 誘導小膠質細胞形成 LDs 的關鍵催化劑，它是游離脂肪酸轉化為甘油三酯的關鍵酶。小鼠和 AD 患者的腦組織中 DGAT2 蛋白表達均升高，抑制 DGAT2 可增加 5xFAD 小膠質細胞對 Aβ 的吞噬。重要的是， 5xFAD 小鼠大腦中 DGAT2 酶的降解，大大減少了 Aβ 斑塊負荷和神經元營養不良。

綜上所述，作者發現Aβ可以增加小膠質細胞的LDs，并使其失去吞噬能力；而阻斷或減少DGAT2可恢復小膠質細胞對Aβ的吞噬，減少斑塊負荷和神經元損傷。作者的工作發現了一類脂質介導的小膠質細胞功能障礙機制，并且展示了DGAT2是預防或逆轉AD靶點的可能性。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.04.029

制版人：十一

參考文獻

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