導語：2025年5月30日-6月3日，一年一度的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會在美國芝加哥盛大召開，本次ASCO年會再次匯聚了全球抗腫瘤治療的前沿進展。當地時間6月2日，全球首個在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中挑戰THP（紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）標準治療方案并取得成功的III期臨床研究——DESTINY-Breast09中期分析數據正式披露（摘要號LBA1008），引發熱烈反響。醫脈通特別邀請DESTINY-Breast09研究中國PI、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院張清媛教授分享DESTINY-Breast09研究數據，并解讀德曲妥珠單抗（T-DXd）對未來HER2陽性乳腺癌治療格局的影響。

研究分享

DESTINY-Breast09數據首發，T-DXd+P一線治療可為患者帶來40.7個月PFS

研究設計

DESTINY-Breast09研究1是一項國際、多中心、隨機、對照III期臨床試驗，旨在評價T-DXd±帕妥珠單抗（T-DXd±P）對比標準THP方案一線治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。

該研究主要納入既往未在晚期階段接受過系統治療（允許接受≤1線內分泌治療）的HER2陽性晚期乳腺癌患者，按1:1:1隨機分組后予以T-DXd+安慰劑（T-DXd組）、T-DXd+帕妥珠單抗（T-DXd+P組）以及THP（THP組）標準治療方案。研究按既往治療（初診晚期或早期術后復發）、激素受體（HR）狀態和PIK3CA突變狀態進行分層。

主要終點是通過盲態獨立中心評估（BICR）的無進展生存期（PFS）。關鍵次要終點為總生存期（OS），其它次要終點包括研究者評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、至第二次進展或死亡的時間（PFS2）、生活質量（QoL）、安全性和耐受性等。

圖1 DESTINY-Breast09研究設計

入組情況及患者基線特征

DESTINY-Breast09研究在非洲、亞洲、歐洲、北美、大洋洲和南美洲的248個研究中心入組了1157例患者（T-DXd組：387例；T-DXd+P組：383例；THP組：387例）。此次DESTINY-Breast09中期分析報告了T-DXd+P組和THP組的療效結果。

截至2025年2月26日（DCO），中位隨訪時間為29.2個月，仍有45.8%（n=174）和33.4%（n=128）的患者正在接受T-DXd+P或THP的治療。

T-DXd+P組和THP組的患者基線特征均衡，初診晚期的患者比例分別為52.2%（T-DXd+P組，n=200）和51.7%（THP組，n=200）。T-DXd+P組中內臟轉移或腦轉移患者的比例分別為73.4%（n=281）和6.5%（n=25），THP組中分別為69.3%（n=268）和5.7%（n=22）。PIK3CA突變比例分別為30.3%（T-DXd+P組，n=116）和31.3%（THP組，n=121）。

表1 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P組和THP組患者基線特征

在既往治療方面，T-DXd+P組和THP組中分別有43.3%（n=166）和43.7%（n=169）的患者既往接受過（新）輔助治療，其中T-DXd+P組中既往接受過曲妥珠單抗或帕妥珠單抗等抗HER2治療的患者占28.7%（n=110）和8.1%（n=31），在THP組中分別為27.9%（n=108）和6.2%（n=24）。

表2 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P組和THP組患者既往治療情況

療效結果

此次中期分析結果顯示，T-DXd+P組中位PFS（BICR）達40.7個月，較THP組可為患者帶來具有統計學意義和臨床意義的PFS改善，中位PFS絕對獲益達13.8個月（40.7個月vs 26.9個月；HR=0.56，95%CI 0.44-0.71；P＜0.00001），降低疾病進展或死亡風險44%。T-DXd+P組和THP組的2年PFS率分別為70.1%和52.1%。而研究者評估的T-DXd+P組較THP組的中位PFS絕對獲益達20.0個月（40.7個月vs 20.7個月；HR=0.49，95%CI 0.39-0.61；P＜0.00001），進一步證實臨床意義明確的PFS改善。

圖2 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P組和THP組PFS分析

亞組分析提示，在所有預先設定的患者亞組中，接受T-DXd+P治療的患者均較THP顯示出PFS的改善。在分層因素中，無論既往治療（初診晚期或早期術后復發）、HR狀態或PIK3CA突變狀態如何，患者均可從T-DXd+P治療中獲益。

圖3 DESTINY-Breast09研究亞組分析

T-DXd+P組經確認的ORR為85.1%，中位DOR為39.2個月，均優于THP組。其中T-DXd+P組患者的完全緩解（CR）率為15.1%，而THP組為8.5%。

圖4 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P組和THP組ORR、DOR分析

在PFS2方面，T-DXd+P組較THP組也取得了具有臨床意義的改善（NC vs 36.5個月；HR=0.60，95%CI 0.45-0.79；P=0.00038）。

圖5 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P組和THP組PFS2分析

目前DESTINY-Breast09研究的OS數據尚未成熟，不過已顯示出T-DXd+P組較THP組的OS改善趨勢（HR=0.84，95%CI 0.59-1.19）。

圖6 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P組和THP組OS分析

安全性結果

截至DCO，T-DXd+P組的中位治療持續時間為21.7個月，THP組為16.9個月。T-DXd+P組和THP組中，可能與治療相關的≥3級治療過程中不良事件（TEAEs）發生率分別為54.9%和52.4%，嚴重TEAEs發生率分別為27.0%和25.1%，因TEAEs導致任何治療終止的比例分別為20.7%和28.3%。T-DXd+P組的安全性特征與既往兩種藥物各自研究所報道的安全性特征一致，未發現新的安全性信號。

圖7 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P組和THP組安全性分析

圖8 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P組和THP組發生率≥20%的TEAEs

結論

綜上，基于DESTINY-Breast09數據研究結果，T-DXd+P較THP方案可為患者帶來具有統計學意義和臨床意義的PFS改善，為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了全新的一線治療選擇。

專家解讀

乳腺癌抗HER2治療策略的優化和升級：從單靶、雙靶到HER2 ADC聯合方案

眾所周知，HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的20%-25%，具有惡性程度高、早期易復發轉移的特點2。在抗HER2靶向治療藥物出現之前，HER2陽性乳腺癌整體預后差，為臨床醫生和患者帶來嚴重困擾。隨著臨床對HER2靶點認識的加深，近年來不斷涌現的抗HER2靶向治療藥物為HER2陽性乳腺癌帶來了越來越好的治療效果。

20世紀末，基于H0648g研究、M77001研究，曲妥珠單抗為HER2陽性乳腺癌患者帶來了抗HER2靶向治療希望3,4。十余年前，CLEOPATRA研究中曲帕雙靶聯合化療取得了18.7個月的中位PFS和57.1個月的中位OS，奠定了曲帕雙靶一線治療的地位5,6。然而隨著曲帕雙靶在早期乳腺癌的廣泛應用，臨床上亟需可為曲帕雙靶經治患者帶來更高療效獲益的治療方案。

近年來，靶向HER2的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的面世也豐富了乳腺癌抗HER2治療選擇。如PHILA研究中吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽（THPy）大小分子聯合方案在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療取得了24.3個月的中位PFS，較曲妥珠單抗+多西他賽（TH）單靶方案取得了陽性結果7。不過該研究入組患者中，僅15%使用過曲妥珠單抗作為（新）輔助治療，沒有患者在輔助治療階段使用過帕妥珠單抗，且該研究未納入腦轉移人群7。

如今，以HER2為靶點的抗體偶聯藥物（ADC）的出現繼續引領抗HER2治療的發展，并不斷為臨床帶來新的循證醫學證據。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd二線治療HER2陽性晚期乳腺癌中位PFS（BICR）達到28.8個月，較對照組取得了顯著延長，中位OS達52.6個月，也明顯優于對照組8,9。基于該研究，T-DXd在全球多個國家和/或地區獲批相應適應證，并成為國內外指南一致推薦的HER2陽性晚期乳腺癌二線治療推薦方案。同時，DESTINY-Breast03研究的成功，也為T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的探索種下希望。

DESTINY-Breast09研究是首個頭對頭比較T-DXd±P和當前一線標準治療THP方案在HER2陽性晚期乳腺癌中療效與安全性的Ⅲ期臨床研究。T-DXd+P組納入的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗經治患者比例分別為28.7%和8.1%，研究允許無癥狀/穩定性腦轉移患者入組，且對照組為目前一線標準THP方案，符合當前臨床實踐。

在該研究中，T-DXd+P組中位PFS超過了40個月（40.7個月vs 26.9個月，HR=0.56，P<0.00001），與THP組相比可降低44%的疾病進展或死亡風險。并且T-DXd+P較THP方案可為不同亞組人群帶來與總人群一致的療效獲益。與THP組相比，T-DXd+P組的ORR也有提升，且中位DOR超過3年（39.2個月）。PFS2的數據（未達到vs 36.5個月，HR=0.60，P=0.00038）也進一步支持了T-DXd+P一線應用的獲益。雖然中位OS尚不成熟，但已顯示出獲益趨勢。以上數據提示，T-DXd+P相比THP可以進一步推遲進展、延長生存，并且能帶來深度且持久的緩解，有望成為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療新的標準。

在安全性方面，T-DXd+P聯合方案的安全性數據與既往已知的兩種藥物分別報道的數據一致，未觀察到新的安全性信號，患者整體可耐受。DESTINY-Breast09研究成功證實了ADC+大分子單抗這一豁免化療方案的可行性，也為其它ADC聯合治療的探索提供了新方向。

從化療、曲妥珠單抗單靶、曲帕雙靶、大小分子聯合方案，到如今的ADC聯合帕妥珠單抗方案，HER2陽性乳腺癌一線治療頻頻突破，不斷優化抗HER2治療格局，不斷提升臨床治療獲益。期待未來T-DXd單藥組的數據的披露，可進一步豐富T-DXd一線治療的循證醫學證據，也希望T-DXd一線治療HER2陽性乳腺癌的適應證能夠早日獲得批準，以惠及更多患者。

專家簡介

- 張清媛 教授 -

• 主任醫師，二級教授，博士生導師

• 黑龍江省腫瘤防治研究所所長

• 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院副院長

• 腫瘤學國家重點專科帶頭人

• 國家百千萬人才工程入選者

• 國家突出貢獻中青年專家

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會副主任委員

• 黑龍江省抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員

ASCO大會

精彩資訊

參考文獻：

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撰寫：River

審校：River

排版：Zelda

執行：Atai

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