前 言

2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）研討會于5月30日至6月3日在芝加哥召開，匯集了眾多腫瘤領域的權威專家，一起分享、探討國際前沿的臨床腫瘤學科研成果和腫瘤診療技術。在本次大會中，摘要5096探索了真實世界中轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者磷酸酶與張力蛋白同源物基因（PTEN）突變模式，并分析了PTEN狀態對患者治療模式和總生存期（OS）的影響。醫脈通特邀 復旦大學附屬腫瘤醫院朱耀教授 為我們解讀該研究結果，并深入探討PTEN檢測的應用潛力，挖掘PTEN檢測在前列腺癌患者診療中的作用。

研究背景

目前，惡性腫瘤已經進行個體化精準診療時代。在前列腺癌中，乳腺癌易感基因（BRCA）、同源重組修復（HRR）、腫瘤蛋白53（TP53）、視網膜母細胞瘤基因1（RB1）和PTEN等生物標志物與患者不良預后相關，疾病進展快，現有治療方案有效性有限。因此，如何制定有效的精準靶向治療策略尤為關鍵。

PTEN缺陷常見于侵襲性、難治性前列腺癌中，在原發性前列腺癌患者中發生率約為15% ~ 20%；在mHSPC患者中發生率為39%；如進展至轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），PTEN缺陷的發生率將升高至40% ~ 60%[1,2]。PTEN是磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路的負性調控因子，PTEN缺陷會導致PI3K通路過度激活，促進前列腺癌細胞生長、增殖和侵襲[3]。但對于mHSPC患者，我們對不同PTEN突變狀態亞組的患者特征、治療模式和生存結局的了解有限。本次ASCO年會中摘要5096分析了PTEN狀態在mHSPC患者預后中的價值，為mHSPC的臨床實踐提供更多循證醫學證據[4]。

研究方法

這是一項回顧性隊列研究，使用Flatiron Health-Foundation Medicine匿名化處理后的轉移性前列腺癌基因組學數據。研究納入了2018年1月1日~ 2024年3月31日確診為mHSPC且接受了實體腫瘤全面基因組分析的患者。攜帶PTEN基因突變的患者被分為PTEN純合缺陷（純合缺陷定義為拷貝數變異[CNV]=0）或PTEN突變（CNV=1，病理性的短變異改變或重排）。其他患者定義為未攜帶PTEN突變。對患者特征及治療模式進行描述性分析。評估不同PTEN突變狀態的患者真實世界總生存期（rwOS；未調整）的Kaplan-Meier生存概率。

研究結果

• 患者特征

本研究最終分析納入了1508例mHSPC患者，其中34.2%的患者攜帶PTEN突變（表 1）。總體而言，患者確診為mHSPC時平均年齡為68.8歲（標準差9.1）。初始確診時，67.2%的患者Gleason評分為8 ~ 10分，69.6%的患者為原發性mHSPC。在確診轉移時，攜帶PTEN突變的患者為黑人或非裔美國人的比例高于未攜帶PTEN突變的患者（6.2% vs. 13.6%），中位PSA低于未攜帶PTEN突變的患者（中位數[IQR]：45.7 [9.5 ~ 199.5] vs. 68.7 [14.6 ~ 331.2]）。與未攜帶PTEN突變的患者相比，攜帶PTEN突變的患者HRR突變比例更低（非BRCA HRR：13.2% vs. 22.0%；BRCA1/2：8.9% vs. 12.4%），TP53（48.3% vs. 33.1%）和RB1（9.9% vs. 4.4%）突變比例更高。

表1不同PTEN狀態患者特征

• 治療模式

無論患者是否攜帶PTEN突變，最常見的mHSPC一線治療方案為單獨雄激素剝奪治療（ADT）或雄激素受體通過抑制劑（ARPI，圖 1）。

圖 1 不同PTEN狀態患者一線治療模式

• rwOS

總體而言，與未攜帶PTEN突變的患者相比，攜帶PTEN突變的患者中位rwOS更短（33.4 [29.3 ~ 38.2] vs. 43.5 [39.7 ~ 47.9]個月，圖 2），而且在新發的mHSPC患者中也觀察到相似趨勢（圖 3）。

圖 2 不同PTEN狀態患者rwOS

圖 3 不同PTEN狀態的新發mHSPC患者rwOS

對于mHSPC患者，無論一線使用單獨ARPI（圖 4a）、多西他賽（圖 4b）還是ADT（圖 4c），攜帶PTEN突變的患者較未攜帶PTEN突變的患者rwOS均更短。

圖 4 不同PTEN狀態、不同mHSPC一線方案患者rwOS；a，ARPI；b，多西他賽；c，ADT

研究結論

在所有mHSPC患者中，盡管PTEN各組之間的患者特征和治療模式相似，但攜帶PTEN突變患者的OS較未攜帶PTEN突變的患者更差。

專家點評

朱耀 教授

目前，我國前列腺癌的診療已進入“精準醫學”時代。其中免疫組織化學（IHC）代表的蛋白表達檢測技術已經得到了廣泛應用，包括對前列腺癌的輔助病理診斷與鑒別，指導治療決策、預后評估、監測治療反應與復發等，越來越多的患者從前列腺癌精準治療中獲益。

摘要5096結果提示我們，在其他基線特征相似的患者中，即使采用了相同的治療模式，PTEN突變患者生存獲益更差。同時，我們注意到本次ASCO年會中摘要5003報道的STAMPEDE輔助研究得到了相似結論。該研究結果顯示，50%的轉移性前列腺癌患者存在PTEN失活（采用既往建立的特征譜定義：Liu et al JCI，2021年；激活評分≤0.3，失活評分> 0.3），接受ADT + ARPI方案治療的患者PTEN失活與較短的OS相關（HR = 1.56，95% CI 1.06 ~ 2.31）[5]。

此外，在中國相關研究中也有類似結果。通過IHC PTEN檢測發現，中國新發的轉移性前列腺癌患者PTEN缺陷的發生率為28.3%。PTEN缺陷患者的中位無進展生存期（PFS，43.8 vs. 80.2個月，P < 0.001）和中位OS（11.9 vs. 30.6個月，P < 0.001）較未攜帶PTEN缺陷突變的患者均顯著更短[6]。

綜合以上研究結果，PTEN缺陷與mHSPC患者的預后顯著相關。除了用于預后預測外，前列腺癌患者進行IHC PTEN檢測還可以用于指導治療決策。PTEN缺陷會抑制雄激素受體（AR）轉錄因子活性，導致前列腺上皮分化和存活減少。此外，對AKT激活具有負反饋調節作用的FKBP5-PHLPP受AR信號調節，PTEN缺陷會在激活PI3K/AKT信號通路的同時減少AR對FKBP5-PHLPP負反饋環路的調節作用。二者具有協同作用，將進一步過度激活AKT，導致前列腺上皮通過非雄激素/AR信號途徑增殖。因此，可以通過AKT抑制劑Capivasertib聯合ARPI阿比特龍同時抑制AKT和雄激素兩個信號通路，從而抑制前列腺癌細胞增殖（圖5）[7]?；诖耍?、多中心、隨機、雙盲對照III期CAPItello-281研究正在對該方案的有效性進行探索。

圖5 Capivasertib聯合阿比特龍作用機制

目前，CAPItello-281研究結果提示，對于新發mHSPC伴IHC檢測PTEN缺陷患者，capivasertib聯合阿比特龍對比安慰劑聯合阿比特龍在主要研究終點影像學無進展生存期（rPFS）方面顯示出統計學意義和臨床意義的改善[8]。

綜上所述，PTEN缺陷顯著影響前列腺癌患者的預后，IHC PTEN檢測結果也將影響治療決策。借助于精準醫療的發展，結合IHC PTEN檢測與臨床數據，我們在未來將繼續完善前列腺癌精準治療策略，為每位患者量身定制個體化治療方案，提高治療效果。同時，未來的研究應繼續關注PTEN缺陷的生物學意義和相關的治療干預，以期在前列腺癌的治療中取得更大突破。

結語

在精準醫學時代，PTEN缺陷的識別和針對性治療成為改善前列腺癌患者預后的關鍵。通過IHC檢測，我們能夠深入了解患者的PTEN狀態，從而制定更為精準的治療方案。特別是在PTEN缺陷的患者中，AKT抑制劑聯合ARPI可以通過PI3K/AKT/mTOR與雄激素/AR雙重信號通路的抑制實現更有效的腫瘤細胞抑制，進而提升患者的治療效果。未來，我們期待更多臨床研究揭示PTEN缺陷的生物學機制及其對治療決策的影響，補充相關治療方案的數據，為前列腺癌治療提供更有力的循證證據支持。

專家簡介

朱耀

主任醫師 教授 博士生導師

• 復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科副主任（泌尿外科浦東院區負責人）

• 中國抗癌協會青年理事會副理事長

• 中國臨床腫瘤學會理事、前列腺癌專家委員會秘書長

• Journal of Clinical Oncology編委

• Prostate Cancer and Prostatic Diseases編委、MDT Perspective專題負責人

• 全球睪丸腫瘤研究組（GTCSG）專家組成員

• 國際泌尿資訊播客GUCast特約顧問

• 上海東方英才計劃拔尖人才，優秀學術帶頭人，高校特聘教授（東方學者），“醫苑新星”杰出青年醫學人才

• l擅長領域：前列腺癌早期診斷和根治性治療、難治性前列腺癌的精準診治策略

• 長期從事泌尿男生殖系統腫瘤的臨床診治工作，年完成前列腺癌根治術超過500臺，在國內率先開展精準影像引導的前列腺癌擴大根治術、復發性前列腺癌的挽救性手術。主要科研方向為前列腺癌耐藥的精準診治，近五年來以通訊作者身份在European Urology、Med、Journal of NCCN、Clinical Cancer Research、EJNMMI發表代表性學術論文。受邀為Nature Reviews Urology撰寫描繪亞洲前列腺癌精準分型和診治策略的綜述（2021）、前列腺癌肝轉移生物學機制和臨床診治的綜述（2024）。

• 作為課題負責人承擔國家自然科學基金5項，獲得上海市青年科技啟明星計劃、復旦大學十大醫務青年、復旦大學及上海市衛健委青年五四獎章、復旦大學“十佳百優”優秀青年醫生。

文末小調研

「 參考文獻 」

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[8]Truqap combination in PTEN-deficient metastatic hormone-sensitive prostate cancer demonstrated statistically significant and clinically meaningful improvement in radiographic progression-free survival in CAPItello-281 Phase III trial[EB/OL]. (2024-11-25)[2025-05-29]. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/truqap-improved-rpfs-in-advanced-prostate-cancer.html.

撰寫：Nobody

審校：Kristen

排版：Atai

執行：Atai

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