胃癌或胃食管結(jié)合部癌（G/GEJC）位列全球癌癥發(fā)病率與死亡率第五位。這類癌癥在晚期時治療難度大，特別是對二線乃至后續(xù)治療反應不佳的患者而言，其生存期往往極為有限。

近日，由北京大學腫瘤醫(yī)院的沈琳教授團隊設(shè)計主導的全球首個CLDN18.2 CAR-T胃癌隨機對照研究的陽性結(jié)果正式發(fā)布于國際權(quán)威學術(shù)期刊Lancet。結(jié)果顯示，以靶向 CLDN18.2 的自體 CAR-T 細胞療法Satricabtagene autoleucel（Satri-cel；亦稱為CT041）顯著延長了既往接受過治療的CLDN18.2陽性晚期G/GEJC患者的無進展生存期，且總生存期也有臨床意義上的延長。令人激動的是，該研究結(jié)果也榮登 Nature 頂刊官網(wǎng)頭條。

CAR-T 療法，自問世以來，在血液腫瘤治療領(lǐng)域可謂成績斐然。通過對患者自身 T 細胞進行基因改造，使其能夠精準識別并攻擊腫瘤細胞，CAR-T 療法已成功獲批用于白血病、淋巴瘤等多種血液類惡性腫瘤的治療。然而，當將這一療法應用于實體瘤時，卻遭遇了重重阻礙。實體瘤復雜的微環(huán)境、缺乏特異性且安全有效的靶點等問題，使得 CAR-T 療法難以發(fā)揮其應有的作用，眾多臨床試驗結(jié)果均不盡人意。

Claudin-18 isoform 2（CLDN18.2）的出現(xiàn)，為實體瘤治療帶來了新的契機。CLDN18.2是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì)，在多種消化道腫瘤中存在高表達，尤其在G/GEJC，約40%的患者呈中度至高度表達。目前，針對CLDN18.2的單克隆抗體佐妥昔單抗在我國獲批，聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于CLDN18.2陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的一線治療。

本研究是一項在中國 24 個研究中心開展的開放標簽、多中心、隨機對照的2期臨床試驗（CT041-ST-01）。患者納入標準包括：年齡18至75歲、病理確診的晚期G/GEJC、CLDN18.2陽性（免疫組化表達強度≥2+且陽性腫瘤細胞≥40%）、HER2陰性、至少接受過二線治療且失敗、至少有一個可測量病灶等。

共納入156名患者，并以2:1比例被隨機分配至satri-cel組（n=104）或醫(yī)生選擇治療組（TPC）（n=52）。Satri-cel組患者接受最多三次satri-cel輸注，劑量為250×10?細胞；TPC組患者接受醫(yī)生選擇的標準治療藥物（包括納武單抗、紫杉醇、多西他賽、伊立替康或阿帕替尼），若病情進展或藥物不耐受可接受后續(xù)satri-cel治療。研究時間為2022年3月22日至2024年7月29日，主要終點是由獨立評審委員會評估的無進展生存期（PFS）。

結(jié)果顯示，在基線特征方面，兩組患者基本平衡，中位年齡均為52歲，男性占比約56%，大多數(shù)患者為胃腺癌，約70%的患者既往接受過二線治療，約27%的患者既往接受過三線或更多治療。

在意向治療（ITT）人群中，satri-cel組中位PFS為3.25個月，TPC組為1.77個月，表明satri-cel顯著延長了PFS。在總生存期（OS）方面，satri-cel組中位OS為7.92個月，TPC組為5.49個月。相比標準療法，satri-cel 將患者的中位總生存期延長了 44%。此外，satri-cel組客觀緩解率（ORR）顯著提高為 22%，TPC組ORR僅為4%。

無進展生存期的比較

總生存期的比較

在安全性方面，satri-cel組所有患者均發(fā)生治療相關(guān)不良事件，其中99%的患者發(fā)生3級或更高級別的不良事件，最常見的是淋巴細胞計數(shù)減少、白細胞計數(shù)減少和中性粒細胞計數(shù)減少，95%的患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征，但大多數(shù)為1級或2級；TPC組92%的患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件，63%的患者發(fā)生3級或更高級別的不良事件。

綜上所述，這是全球首個針對實體瘤的CAR T細胞療法隨機對照試驗。satri-cel治療顯著延長了既往接受過治療的CLDN18.2陽性晚期G/GEJC患者的無進展生存期和總生存期。盡管satri-cel不良事件發(fā)生率較高，但大多數(shù)不良事件是可控的，且未觀察到長期嚴重不良事件。這些結(jié)果表明satri-cel有望成為這類患者的新三線治療選擇。

參考資料
Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician's choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial.Qi, Changsong et al.The Lancet, Volume 0, Issue 0

撰文 | 梅斯醫(yī)學

編輯 | 木白

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