【導讀】在肺鱗狀細胞癌（LUSC）的癌變過程中，腫瘤細胞及其微環境的演變分子機制尚不明確，這極大地限制了患者的早期診斷和治療效果。

6月5日，中山大學/武漢大學研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Real-Time Evolutionary Landscape of the Bronchial Epithelium and Corresponding Dynamic Immune Cell Alterations in Lung Squamous Cell Carcinogenesis”，本研究中，研究人員展示了正常肺上皮細胞、增生、化生、不典型增生以及原位鱗狀細胞癌（CIS）到浸潤性鱗狀細胞癌（SCC）的一系列單細胞轉錄組譜。盡管支氣管上皮細胞表現出顯著的異質性，但在其向惡性細胞演變的過程中，仍可識別出三種不同的細胞狀態。在細胞轉化的最早階段就發生了免疫感知。然而，持續暴露于致癌物會誘導微環境重塑，其特征為單核細胞衍生的巨噬細胞浸潤、漿細胞樣樹突狀細胞擴增以及進行性 T 細胞耗竭。這些發現描繪了癌癥和免疫微環境的進化軌跡，強調了在早期篩查和基于免疫的治療中評估 CNV 對于高危進展為肺鱗狀細胞癌（LUSC）的病變的重要性。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413256#

背景知識

01

肺鱗狀細胞癌（LUSC）仍是非小細胞肺癌中第二常見的亞型，在全球范圍內約占肺癌病例的 20% - 30%。目前尚未有針對該疾病的首選靶向藥物獲批。盡管肺鱗狀細胞癌中存在反復出現的分子異常，包括 EGFR、FGFR 和 PIK3 突變以及 CDKN2A 腫瘤抑制因子的缺失，但靶向這些分子的治療方案大多以失敗告終。阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用的免疫檢查點抑制劑已顯示出持久的腫瘤消退效果；然而，其應答率仍不盡人意。當前治療藥物有限的臨床療效凸顯了對肺鱗狀細胞癌分子靶點認識的不充分，這表明有必要揭示腫瘤細胞及其微環境在肺鱗狀細胞癌發生過程中的進化特征。

髓系細胞可預測腫瘤微環境中的免疫抑制狀態

02

髓樣細胞是一組多樣化的免疫細胞，在腫瘤微環境中發揮著重要的調節作用。基于 SCORPIUS 算法的軌跡分析表明，Mo-macs 與 A_macs 呈現出明顯不同的分子譜，這導致惡性細胞對免疫反應的適應。為了推斷巨噬細胞的分化途徑，研究人員對從單核細胞到巨噬細胞的轉錄差異進行了分析。與炎癥反應、細胞遷移和 T 細胞共刺激相關的基因，包括 IL1b、Dab2、Alox5、Nrp1 和 Spn，顯著下調。相反，膽固醇代謝、吞噬泡形成以及腫瘤壞死因子生成負調控相關的基因在偽時間軸上顯著上調。這些數據表明，肺鱗狀細胞癌中的腫瘤相關巨噬細胞主要源自具有獨特基因表達模式的 Mo-macs。

樹突狀細胞（DCs）是一種罕見的免疫細胞群，在腫瘤中啟動和調節適應性免疫反應方面發揮著關鍵作用。為了探究潛在的細胞間通訊，研究人員進行了分析以獲取細胞間信號傳導鏈路。在 VEGF 信號通路網絡中，隨著病變的發展，漿細胞樣樹突狀細胞和 Mo-macs 取代了非經典單核細胞。此外，Mo-macs 和漿細胞樣樹突狀細胞在 TGFβ 和 CXCL 信號通路網絡中發揮著主導作用，這些通路與上皮間質轉化、血管生成和免疫抑制有關。另外，流式細胞術顯示，SCC 組織中 Trem2+ Mo-macs 和漿細胞樣樹突狀細胞的比例升高。這些數據共同表明，單核細胞樣巨噬細胞和漿細胞樣樹突狀細胞參與了肺鱗狀細胞癌的發生和發展。

髓系細胞與免疫微環境之間的關系

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413256#

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